免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）治療是一種有效的治療策略，但在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者中，只有少數(shù)患者對ICB治療有應(yīng)答。近期有研究表明腸道微生物群可能影響腫瘤對免疫治療的應(yīng)答，并且與ICB的免疫相關(guān)毒性有關(guān)。糞菌移植（FMT）已被證明可以克服黑色素瘤患者對免疫療法的耐藥性。

具核梭桿菌（F. nucleatum）是一種致病性腸道細(xì)菌，與CRC預(yù)后不良相關(guān)。它產(chǎn)生的毒力因子如Fap2和FadA在腫瘤中發(fā)揮作用，并促進(jìn)CRC的生長。此外，具核梭桿菌產(chǎn)生的代謝物如琥珀酸、甲酸和丙酸在介導(dǎo)微生物群和宿主免疫系統(tǒng)之間的相互作用中起到關(guān)鍵作用。特別是甲酸鹽被報(bào)道可加劇CRC細(xì)胞的干性、侵襲和轉(zhuǎn)移。然而，目前還沒有闡明具核梭桿菌代謝產(chǎn)物與免疫治療之間的相互作用及其在結(jié)直腸癌中的潛在機(jī)制。

2023年5月，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科房靜遠(yuǎn)/陳縈晅團(tuán)隊(duì)在Cell Host & Microbe（IF 30.3）發(fā)表了題為“Fusobacterium nucleatum-derived succinic acid induces tumor resistance to immunotherapy in colorectal cancer”的文章。本研究整合了接受免疫治療的CRC患者的代謝組學(xué)和微生物組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在接受免疫治療的CRC患者中，具核梭桿菌的存在與免疫治療無應(yīng)答有關(guān)。具核梭桿菌通過產(chǎn)生琥珀酸降低對抗PD-1單克隆抗體的敏感性，并抑制了腫瘤微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而限制了抗腫瘤反應(yīng)。這些研究揭示了具核梭桿菌代謝產(chǎn)物與免疫治療之間的相互作用，為克服免疫治療耐藥性提供了潛在策略。（麥特繪譜提供Q300全定量代謝組檢測服務(wù)）

高豐度的具核梭桿菌與mCRC免疫治療療效下降相關(guān)

研究人員對接受PD-1阻斷劑聯(lián)合瑞戈非尼（regorafenib）治療的9例（隊(duì)列1A）mCRC患者進(jìn)行了宏基因組測序，并分析了糞便中的細(xì)菌模式，發(fā)現(xiàn)在這些患者中，應(yīng)答者和無應(yīng)答者之間的糞便樣本的β多樣性存在顯著差異，而α多樣性沒有顯著差異。此外，通過線性判別分析（LEfSe）分析，研究人員發(fā)現(xiàn)在無應(yīng)答者的糞便中富集了梭桿菌屬（Fusobacterium）、擬桿菌屬（Alistipes）、Odoribacter、Bilophila和Indibacter等細(xì)菌。實(shí)時(shí)熒光定量PCR結(jié)果顯示，在無應(yīng)答者組的糞便樣本中，具核梭桿菌是含量最高的細(xì)菌。在隊(duì)列1B中，具核梭桿菌豐度較高的患者的無進(jìn)展生存期（PFS）低于具核梭桿菌豐度較低的患者。放射學(xué)圖像顯示，在隊(duì)列1A中，患者2的糞便具核梭桿菌豐度相對較低。在接受PD-1阻斷治療后，腫瘤消退并且核瘤豐度下降，而具核梭桿菌豐度較高的患者9顯示腫瘤進(jìn)展。接下來，隊(duì)列2中檢測了接受PD-1阻斷劑聯(lián)合瑞戈非尼治療的mCRC患者的福爾馬林固定石蠟包埋（FFPE）腫瘤組織中具核梭桿菌的豐度。實(shí)時(shí)熒光定量PCR顯示，與有反應(yīng)的患者相比，無反應(yīng)的患者的FFPE組織中具核梭桿菌升高，而其他細(xì)菌沒有升高。且與具核梭桿菌豐度較低的患者相比，具核梭桿菌豐度較高的患者的PFS和總生存期（OS）較差。此外，研究人員利用隊(duì)列2中結(jié)直腸癌患者的糞便微生物移植（FMT），對使用抗生素混合物（ABX）進(jìn)行處理的小鼠進(jìn)行重新定植，結(jié)果顯示，接受低具核梭桿菌應(yīng)答者糞便樣本的小鼠對PD-1抗體敏感，而接受高具核梭桿菌應(yīng)答者糞便樣本的小鼠對PD-1抗體產(chǎn)生耐藥性。這些研究結(jié)果表明高具核梭桿菌豐度與mCRC患者免疫治療效果下降相關(guān)。

圖1. 高豐度的具核梭菌與mCRC免疫治療療效下降相關(guān)

具核梭桿菌損害抗腫瘤CD8+T細(xì)胞免疫以降低對免疫治療的反應(yīng)

為探討具核梭桿菌對抗PD-1單抗體內(nèi)抗腫瘤效應(yīng)的影響，作者將MC38和CT26腫瘤細(xì)胞分別接種于無菌（GF）和SPF小鼠皮下。在小鼠出現(xiàn)可觸及的腫瘤時(shí)，對其進(jìn)行抗PD-1單抗治療和具核梭桿菌口服給藥，研究發(fā)現(xiàn)抗PD-1抗體可以減緩腫瘤生長。但是在用兩種具核梭桿菌菌株（ATCC-25586或ATCC-23726）灌胃的小鼠中，其療效逐漸減弱。16S rRNA測序進(jìn)一步表明，具核梭桿菌在免疫治療期間未影響總體腸道微生物群組成。由于具核梭桿菌菌株（ATCC-25586）是標(biāo)準(zhǔn)毒力菌株，并且在之前的研究中被廣泛使用，因此研究者選擇它進(jìn)行進(jìn)一步的機(jī)制研究，進(jìn)一步證實(shí)了具核梭桿菌在降低GF小鼠抗PD-1單抗療效中起著直接作用。此外，具核梭桿菌降低了SPF CT26荷瘤小鼠對抗PD-1單抗的敏感性。

為了研究具核梭桿菌是否損害了抗PD-1單抗的免疫應(yīng)答，作者檢測了MC38荷瘤小鼠腫瘤、脾臟和引流淋巴結(jié)（DLN）的不同免疫細(xì)胞亞群。免疫細(xì)胞圖譜顯示，在抗PD-1單抗存在的情況下，口服具核梭桿菌減少了腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞的浸潤，但未減少脾臟或DLN組織內(nèi)的浸潤，而腫瘤內(nèi)的CD4+T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞或調(diào)節(jié)性T細(xì)胞無差異。與此同時(shí)，通過免疫組織化學(xué)染色（IHC）觀察到，在使用抗PD-1單抗的具核梭桿菌腫瘤中，CD8+T細(xì)胞較少。這些數(shù)據(jù)表明，具核梭桿菌可能通過抑制CD8+T細(xì)胞的聚集和細(xì)胞毒性來降低免疫治療的療效。

圖2. 具核梭桿菌損害抗腫瘤CD8+T細(xì)胞免疫以降低對免疫治療的反應(yīng)

具核梭桿菌通過其代謝物琥珀酸減弱對免疫治療的反應(yīng)

作者對隊(duì)列1A的血清樣本進(jìn)行了代謝組學(xué)分析，研究發(fā)現(xiàn)4種代謝物在無應(yīng)答者中顯著升高（圖3A），同時(shí)，采用非靶向液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）鑒定了培養(yǎng)上清液中具核梭桿菌顯著升高的代謝物（圖3B）。然后，進(jìn)一步分析了日本一個(gè)隊(duì)列（Yachida隊(duì)列）中梭桿菌水平高的CRC患者的代謝組學(xué)數(shù)據(jù)。維恩圖中三個(gè)數(shù)據(jù)集的重疊表明，琥珀酸可能是具核梭桿菌的代謝物，影響CRC的免疫治療反應(yīng)（圖3C）。

隨后，作者檢測了細(xì)菌培養(yǎng)上清液中的琥珀酸水平，發(fā)現(xiàn)兩種具核梭桿菌菌株產(chǎn)生的琥珀酸水平是大腸桿菌或BHC（腦心浸液培養(yǎng)基）培養(yǎng)的2~5倍以上。之前有報(bào)道顯示，在厭氧環(huán)境下，具核梭桿菌主要通過三羧酸循環(huán)（TCA）的還原分支途徑（草酸/蘋果酸/延胡索酸/琥珀酸）產(chǎn)生琥珀酸，其中最后一步由延胡索酸還原酶（frd）催化。為了進(jìn)一步驗(yàn)證具核梭桿菌產(chǎn)生琥珀酸的能力，研究人員在具核梭桿菌中敲除了frdA。與野生型具核梭桿菌相比，具核梭桿菌缺乏frdA導(dǎo)致琥珀酸產(chǎn)量減少（圖3F）。然后測定了GF小鼠的琥珀酸濃度，發(fā)現(xiàn)在經(jīng)抗PD-1單抗治療的具核梭桿菌單定植小鼠中，糞便和血清琥珀酸均升高。接下來，使用兩種結(jié)直腸癌的皮下小鼠模型來檢測琥珀酸是否對體內(nèi)抗PD-1單抗反應(yīng)有直接影響。與PBS相比，琥珀酸口服給藥和腹腔內(nèi)給藥均降低了體內(nèi)免疫療法的治療效果。此外，口服或腹腔內(nèi)給予琥珀酸聯(lián)合抗PD-1單抗治療顯著減少了CD8+T細(xì)胞在腫瘤中的浸潤，并損害了CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性。

為了確定琥珀酸的臨床相關(guān)性，研究者分析了Yachida隊(duì)列中的糞便琥珀酸水平，發(fā)現(xiàn)CRC患者的糞便琥珀酸水平高于健康受試者的糞便琥珀酸水平。與此一致，隊(duì)列4的CRC患者的血清琥珀酸水平也比健康受試者高。在隊(duì)列4配對的CRC患者中，觀察到血清琥珀酸水平與糞便具核梭桿菌豐度呈正相關(guān)。為了研究琥珀酸與CRC免疫治療之間的關(guān)系，收集了隊(duì)列5中接受抗PD-1單抗治療的33例mCRC患者的血清樣本，發(fā)現(xiàn)對免疫治療無應(yīng)答的患者有顯著較高的琥珀酸水平，并且血清琥珀酸水平較高的患者與血清琥珀酸水平較低的患者相比，PFS較短。由于之前的文章已經(jīng)報(bào)道擬桿菌門被認(rèn)為是琥珀酸的主要產(chǎn)生者，因此研究者在MC38攜帶腫瘤的SPF小鼠中研究了糞便脆弱擬桿菌（B. fragilis）、普通類桿菌（B. vulgatus）和多形擬桿菌（Bacteroidetes thetaiotaomicron）的豐度，發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌給藥后，脆弱擬桿菌、普通擬桿菌和多形擬桿菌的豐度無差異。綜上所述，具核梭桿菌通過其代謝產(chǎn)物琥珀酸減弱對免疫治療的反應(yīng)。

琥珀酸受體1（SUCNR1）是一種琥珀酸受體。因此，接下來研究具核梭桿菌是否通過SUCNR1降低了對腫瘤細(xì)胞的免疫治療效果。在MC38腫瘤荷瘤小鼠中，敲低SUCNR1可阻斷具核梭桿菌誘導(dǎo)的免疫治療耐藥性。這些數(shù)據(jù)表明，由具核梭桿菌代謝產(chǎn)物琥珀酸介導(dǎo)的免疫治療失敗反應(yīng)依賴于結(jié)直腸癌細(xì)胞上的SUCNR1受體。

圖3. 具核梭桿菌通過其代謝物琥珀酸減弱對免疫治療的反應(yīng)

用甲硝唑清除腸道具核梭桿菌可使腫瘤對免疫治療重新敏感

為了確定用抗生素清除腸道具核梭桿菌是否會(huì)使腫瘤對免疫治療重新敏感，作者使用甲硝唑（梭桿菌敏感）和紅霉素（梭桿菌耐藥）對小鼠進(jìn)行了治療。觀察到甲硝唑使具核梭桿菌誘導(dǎo)的耐藥腫瘤對抗PD-1單抗重新敏感（圖4A），并降低了糞便具核梭桿菌豐度和血清琥珀酸水平。然而，口服紅霉素并未使腫瘤對抗PD-1單抗重新敏感，并影響糞便具核梭桿菌豐度和血清琥珀酸水平。在CT26荷瘤小鼠中也觀察到類似結(jié)果。此外，在接受具核梭桿菌和抗PD-1單抗治療的小鼠中，甲硝唑足以恢復(fù)腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞浸潤和細(xì)胞毒性。為了確定甲硝唑清除具核梭桿菌是否通過激活CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫使腫瘤對抗PD-1單抗重新敏感，研究者使用CD8-或CD4-中和抗體去除小鼠的CD8+或CD4+T細(xì)胞。發(fā)現(xiàn)在用甲硝唑根除具核梭桿菌后，清除CD8+T細(xì)胞（而不是CD4+T細(xì)胞）消除了抗PD-1單抗的療效。這些數(shù)據(jù)表明，用抗生素甲硝唑根除具核梭桿菌可通過CD8+T細(xì)胞依賴的方式使腫瘤對抗PD-1單抗重獲敏感。

圖4. 甲硝唑消除腸道核仁梭菌使腫瘤對免疫治療重新敏感

具核梭桿菌衍生的琥珀酸損害cGAS介導(dǎo)的IFN-β反應(yīng)，從而減弱對免疫治療的反應(yīng)

為了研究具核梭桿菌衍生的琥珀酸損害抗腫瘤免疫的分子機(jī)制，作者在抗PD-1和具核梭桿菌聯(lián)合抗PD-1單抗治療的GF小鼠之間的腫瘤中進(jìn)行了RNA-seq分析。研究發(fā)現(xiàn)，在具核梭桿菌聯(lián)合抗PD-1單抗治療的小鼠腫瘤中，與“IFN-β產(chǎn)生”和“適應(yīng)性免疫應(yīng)答”相關(guān)的基因顯著減少（圖5A）。有文獻(xiàn)報(bào)道，免疫應(yīng)答缺失與癌癥的免疫逃避和免疫治療抵抗有關(guān)。實(shí)時(shí)熒光定量PCR顯示，在抗PD -1單抗存在的情況下，具核梭桿菌降低了MC38和CT26荷瘤小鼠腫瘤中的IFN-β水平。為了進(jìn)一步闡明具核梭桿菌代謝產(chǎn)物琥珀酸對IFN-β的作用，研究者在人結(jié)直腸癌細(xì)胞系（HT-29和LoVo）中進(jìn)行了體外分析，發(fā)現(xiàn)經(jīng)具核梭桿菌上清液或琥珀酸處理的結(jié)直腸癌細(xì)胞系中IFN-β的表達(dá)降低。具核梭桿菌衍生的琥珀酸抑制IFN-β反應(yīng)以促進(jìn)結(jié)直腸癌的免疫治療抵抗。

cGAS結(jié)合并激活I(lǐng)FN應(yīng)答的刺激物cGAMP相互作用分子（STING），誘導(dǎo)IIFN，對免疫治療的抗腫瘤免疫至關(guān)重要。作者假設(shè)具核梭桿菌誘導(dǎo)的腫瘤未能通過cGAS通路對免疫治療產(chǎn)生應(yīng)答，通過實(shí)時(shí)熒光定量PCR表明，在抗PD -1單抗存在的情況下，具核梭桿菌降低了CRC荷瘤小鼠腫瘤中的cGAS表達(dá)。在體外，實(shí)時(shí)熒光定量 PCR和Western Blot表明，具核梭桿菌上清液或琥珀酸處理后，cGAS表達(dá)下調(diào)。

Th1型趨化因子CCL5和CXCL10是兩個(gè)關(guān)鍵的IFN應(yīng)答蛋白，介導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞向腫瘤的轉(zhuǎn)運(yùn)。在經(jīng)具核梭桿菌上清液或琥珀酸處理的CRC細(xì)胞中，CCL5和CXCL10的表達(dá)下調(diào)。此外，cGAS過表達(dá)消除了CRC細(xì)胞中琥珀酸或具核梭桿菌上清液誘導(dǎo)的IFN-β表達(dá)降低。遷移實(shí)驗(yàn)表明，琥珀酸和具核梭桿菌上清液減少了CD8+T細(xì)胞的遷移，而rCCL5和rCXCL10在體外阻斷了CD8+T細(xì)胞的遷移。研究結(jié)果表明，具核梭桿菌衍生的琥珀酸破壞cGAS介導(dǎo)的IFN-β通路，減少腫瘤中Th1型趨化因子，從而抑制CD8+T細(xì)胞向腫瘤的體外遷移。

為了探討cGAS在腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)是否能增強(qiáng)抗腫瘤免疫并阻斷具核梭桿菌代謝產(chǎn)物誘導(dǎo)的ICB-抑制作用。研究人員使用慢病毒在腫瘤細(xì)胞上過表達(dá)cGAS，發(fā)現(xiàn)cGAS的過表達(dá)可通過增強(qiáng)免疫反應(yīng)、增加CD8+T細(xì)胞的浸潤和提高細(xì)胞毒性作用，逆轉(zhuǎn)具核梭桿菌代謝產(chǎn)物引起的腫瘤對免疫治療的抵抗效應(yīng)。據(jù)報(bào)道，腫瘤細(xì)胞內(nèi)源性和宿主來源的cGAS-STING通路均有助于ICB的治療。為了檢測腫瘤細(xì)胞內(nèi)或宿主來源的cGAS-STING通路是否參與了甲硝唑?qū)�抗PD-1單抗的重新敏感性，作者將對照細(xì)胞（MC38-Cgas+/+）和CRISPR-Cas9 cGAS-KO細(xì)胞 （MC38-Cgas-/-） 植入了野生型小鼠中，并觀察到用甲硝唑根除具核梭桿菌使腫瘤對抗PD-1單抗重獲敏感，而這種敏感性可通過清除腫瘤固有cGAS而消除。然后，將MC38細(xì)胞植入到野生型或cGAS缺陷小鼠中，宿主cGAS的耗竭并未改變甲硝唑的效果。這些數(shù)據(jù)表明具核梭桿菌衍生的琥珀酸誘導(dǎo)了IFN-β應(yīng)答的喪失和對免疫治療的抵抗，而甲硝唑通過依賴于腫瘤細(xì)胞衍生的cGAS通路使腫瘤對免疫治療重新敏感。

圖5. 具核梭桿菌衍生的琥珀酸損害cGAS介導(dǎo)的IFN-β反應(yīng)，減弱對免疫治療的反應(yīng)

具核梭桿菌衍生的琥珀酸激活SUCNR1-HIF-1α-EZH2軸減弱對免疫治療的反應(yīng)

為了確定具核梭桿菌代謝產(chǎn)物琥珀酸抑制cGAS表達(dá)的機(jī)制，作者進(jìn)行了熒光素酶報(bào)告基因檢測，觀察到在經(jīng)琥珀酸或具核梭桿菌上清液處理的CRC細(xì)胞中，cGAS啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性受到抑制。隨后使用加州大學(xué)圣克魯茲分校（UCSC）基因組數(shù)據(jù)庫預(yù)測了87個(gè)基因作為cGAS潛在的轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件，分析了具核梭桿菌處理的CRC細(xì)胞的RNA-seq基因圖譜，研究發(fā)現(xiàn)EZH2、MXI1, STAT3， ELF1，TBP，GTF2F1和E2F4這些基因在具核梭桿菌處理的細(xì)胞中顯著上調(diào)。此外，實(shí)時(shí)熒光定量PCR顯示，經(jīng)具核梭桿菌上清液或琥珀酸處理后，EZH2表達(dá)上調(diào)。因此，EZH2可能是一個(gè)與cGAS啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合的轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件。為了檢驗(yàn)這一假設(shè)，通過實(shí)時(shí)熒光定量PCR和蛋白質(zhì)印跡法證明，沉默EZH2顯著上調(diào)了cGAS的表達(dá)。染色質(zhì)免疫沉淀實(shí)驗(yàn)表明，EZH2直接與cGAS的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，并且在琥珀酸或具核梭桿菌上清液處理的LoVo細(xì)胞中結(jié)合增強(qiáng)。

EZH2作為多梳抑制復(fù)合體2的主要成分，催化組蛋白H3第27位賴氨酸甲基化從而沉默其靶基因的表達(dá)。通過ChIP結(jié)果顯示，琥珀酸或具核梭桿菌上清液處理LoVo細(xì)胞后，啟動(dòng)子區(qū)H3K27me3水平升高，確定了具核梭桿菌通過調(diào)控啟動(dòng)子區(qū)H3K27me3水平來抑制cGAS轉(zhuǎn)錄。隨后，研究者使用兩種體內(nèi)模型來研究EZH2抑制劑（GSK126）治療是否可以在體內(nèi)阻斷具核梭桿菌誘導(dǎo)的免疫治療抵抗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)GSK126阻斷了具核梭桿菌誘導(dǎo)的抗PD-1單抗耐藥。表明具核梭桿菌衍生的琥珀酸激活腫瘤細(xì)胞上的EZH2，從而導(dǎo)致腫瘤對免疫治療的抵抗。

據(jù)報(bào)道，在癌癥中，琥珀酸蓄積可穩(wěn)定缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展�；钚匝酰≧OS）的產(chǎn)生促進(jìn)HIF-1α與EZH2啟動(dòng)子結(jié)合，導(dǎo)致EZH2表達(dá)升高。假設(shè)具核梭桿菌衍生的琥珀酸激活SUCNR1- HIF-1α-EZH2軸，從而抑制腫瘤對免疫治療的反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)表明HIF-1α在經(jīng)琥珀酸或具核梭桿菌上清液處理的CRC細(xì)胞中被激活。此外，Bay 87- 2243和2-MeOE2（HIF-1α的藥物抑制劑）處理可抑制EZH2表達(dá)和啟動(dòng)子熒光素酶活性。同時(shí)，ChIP實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了HIF-1α直接結(jié)合于EZH2啟動(dòng)子區(qū)域。然后，研究者探討HIF-1α抑制劑（Bay87-2243）是否可以在體內(nèi)阻斷具核梭桿菌誘導(dǎo)的免疫治療抵抗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Bay 87-2243處理減弱了具核梭桿菌誘導(dǎo)的抗PD-1單抗耐藥性。這些結(jié)果證實(shí)了具核梭桿菌的代謝產(chǎn)物琥珀酸激活了SUCNR1-HIF-1α-EZH2軸，從而導(dǎo)致CRC對免疫治療無效。

圖6. 具核梭桿菌衍生的琥珀酸激活SUCNR1-HIF-1α-EZH2軸減弱對免疫治療的反應(yīng)

具核梭桿菌、EZH2和cGAS水平與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后相關(guān)

為了探索EZH2，cGAS，IFN-β和Th1型趨化因子在預(yù)測結(jié)CRC患者PD-1阻斷治療反應(yīng)中的作用，用免疫組化檢測隊(duì)列2中EZH2-cGAS- IFN-β軸的蛋白水平，檢測發(fā)現(xiàn)，與有應(yīng)答者相比，無應(yīng)答者的腫瘤組織中檢測到較高水平的EZH2，較低水平的cGAS、IFN-β以及Th1型趨化因子CCL5和CXCL10。在隊(duì)列2中，具核梭桿菌的數(shù)量與cGAS、IFN-β、CCL5和CXCL10的表達(dá)水平以及CD8+T細(xì)胞密度呈負(fù)相關(guān)，與EZH2的表達(dá)呈正相關(guān)。最后，研究者評估了隊(duì)列2中EZH2-cGAS- IFN-β與患者生存的相關(guān)性，觀察到cGAS、IFN-β和Th1型趨化因子水平較高的患者PFS延長，EZH2水平較低的患者OS延長，而cGAS水平較高的患者OS較好。數(shù)據(jù)表明，F. nucleatum-EZH2-cGAS軸可能用作結(jié)直腸癌中PD-1阻斷的潛在預(yù)后標(biāo)志物。

具核梭桿菌產(chǎn)生的琥珀酸可激活琥珀酸受體SUCNR1-HIF-1α-EZH2軸，從而損害cGAS-IFN-β通路，并減少腫瘤中的Th1型趨化因子CCL5和CXCL10，從而限制CD8+T細(xì)胞運(yùn)輸?shù)絋ME，從而降低CRC中PD-1阻斷治療的抗腫瘤應(yīng)答。

圖7. 具核梭桿菌、EZH2和cGAS水平與結(jié)直腸癌患者的預(yù)后相關(guān)

結(jié)論

本研究對接受免疫治療的結(jié)直腸癌患者的臨床管理具有重要意義。糞便具核梭桿菌豐度和血清琥珀酸濃度與免疫治療療效密切相關(guān)，而且糞便具核梭桿菌和血清琥珀酸可能作為預(yù)測免疫治療療效的無創(chuàng)生物標(biāo)志物。此外，根除腸道具核梭桿菌或降低琥珀酸含量可能是提高CRC免疫治療臨床應(yīng)答的有效策略。

機(jī)理模式圖

原文信息

Jiang SS, Xie YL, Xiao XY, et al. Fusobacterium nucleatum-derived succinic acid induces tumor resistance to immunotherapy in colorectal cancer. Cell Host & Microbe. 2023.

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繪譜幫你測

上述研究首次發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌及代謝產(chǎn)物琥珀酸在結(jié)直腸癌免疫治療中發(fā)揮耐藥作用，為結(jié)直腸癌的腸道菌群-代謝-免疫交互對話提供新的見解。麥特繪譜為本研究提供Q300全定量代謝組學(xué)分析服務(wù)，發(fā)現(xiàn)了琥珀酸含量的變化，為后續(xù)機(jī)制研究提供關(guān)鍵線索。

截至2023年6月，Q300技術(shù)已協(xié)助客戶發(fā)表70余篇SCI文章，平均IF>10，成果涵蓋腫瘤/癌癥、代謝性疾病、免疫疾病、神經(jīng)系統(tǒng)性疾病、衰老、環(huán)境毒理學(xué)、中醫(yī)中藥等研究領(lǐng)域。