結(jié)直腸癌(CRC)是一種死亡率非常高的癌癥類型，對(duì)各種治療具有很強(qiáng)的耐藥性。因此，確定潛在的危險(xiǎn)因素、癌癥生物標(biāo)志物和微生物組標(biāo)志物是實(shí)現(xiàn)對(duì)結(jié)直腸癌有效治療的關(guān)鍵。與結(jié)直腸癌相關(guān)的腸道微生物數(shù)量最多的部位是結(jié)腸，既往的微生物組研究表明，腸道微生物(如益生菌)在人類癌癥中的具有關(guān)鍵保護(hù)作用，如雙歧桿菌和乳酸桿菌等可抑制CRC的生長。丁酸梭菌（C.B）是一種革蘭氏陽性細(xì)菌，通過發(fā)酵消耗膳食纖維以產(chǎn)生短鏈脂肪酸，如丁酸鹽和乙酸鹽。C.B通過丁酸鹽激酶途徑產(chǎn)生的丁酸鹽是主要的發(fā)酵產(chǎn)物，兩者已被用于治療腹瀉等疾病，其在結(jié)直腸癌治療中被證實(shí)有作用，但相關(guān)調(diào)節(jié)信號(hào)通路尚不清楚。

2023年3月，中山六院李孟鴻教授團(tuán)隊(duì)在在國際期刊Gut Microbes (IF=12.2)在線發(fā)表題為“Therapeutic potential of Clostridium butyricum anticancer effects in colorectal cancer”的研究論文，揭示了C.B通過調(diào)節(jié)包括MYC在內(nèi)的關(guān)鍵信號(hào)分子來重編程CRC中的增殖、遷移、干性和腫瘤生長；通過C.B補(bǔ)充使MYC去穩(wěn)定化抑制癌細(xì)胞增殖/轉(zhuǎn)移，減輕MYC介導(dǎo)的5-氟尿嘧啶（5-FU）耐藥性，并增強(qiáng)抗PD-l療法的反應(yīng)性。本研究為丁酸梭菌在促進(jìn)化療/免疫治療中的腫瘤發(fā)生調(diào)節(jié)機(jī)制提供了新見解。（麥特繪譜提供Q300全定量代謝組檢測(cè)服務(wù)）

丁酸梭菌抑制CRC的生長

制備了C.B條件培養(yǎng)基（C.B CM）并以不同濃度處理CRC細(xì)胞，結(jié)果顯示C.B CM降低了CRC細(xì)胞的活力和增殖，且呈劑量依賴性，且能抑制CRC患者源性類器官的增殖及CRC細(xì)胞細(xì)胞浸潤與遷移。這些結(jié)果表明C.B CM通過調(diào)節(jié)重要的細(xì)胞功能來抑制CRC細(xì)胞的進(jìn)展。轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示，C.B CM改變了CRC細(xì)胞的基因表達(dá)譜。進(jìn)一步分析表明，C.B CM增加了泛素介導(dǎo)的MYC降解，從而降低了MYC蛋白的穩(wěn)定性。因此，C.B CM可能通過降低MYC的穩(wěn)定性來抑制參與CRC進(jìn)展的功能。

C.B如何影響5-FU的治療效果

胸苷酸合成酶(TYMS)是5-氟尿嘧啶(5-FU)化療的重要靶點(diǎn)，5-FU已被用于治療CRC，但其耐藥性（至少部分）是由于TYMS上調(diào)導(dǎo)致患者普遍無反應(yīng)。TCGA分析顯示MYC與TYMS mRNA表達(dá)呈正相關(guān)，表明靶向MYC降低TYMS可能提高5-FU的敏感性。一系列實(shí)驗(yàn)證明C.B通過轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)MYC下游靶基因TYMS的作用。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充C.B會(huì)破壞MYC穩(wěn)定，抑制癌細(xì)胞增殖/轉(zhuǎn)移，增加5-FU治療敏感性（圖1）。異種移植小鼠模型實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)C.B與5-FU體內(nèi)抑制CRC生長的協(xié)同作用，C.B CM通過干擾MYC-TYMS調(diào)節(jié)來提高5-FU化療在結(jié)直腸癌中的療效。

圖1. C.B在小鼠異種移植CRC模型中增強(qiáng)5-FU治療功效

MYC是否參與形成免疫反應(yīng)物的調(diào)節(jié)

多項(xiàng)研究表明，C.B可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)物，賦予保護(hù)作用，以改善疾病狀況。本研究體外細(xì)胞培養(yǎng)結(jié)合代謝組學(xué)分析證實(shí)代謝物對(duì)腫瘤細(xì)胞生長的不同作用，同時(shí)發(fā)現(xiàn)其富集的代謝通路（圖2）。隨后建立同基因小鼠CRC模型，將小鼠MC38結(jié)腸腺癌皮下植入免疫能力強(qiáng)的C57BL/6J小鼠，并給予C.B，發(fā)現(xiàn)皮下腫瘤受到抑制。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的免疫治療療效結(jié)果顯示，C.B或C.B CM均可增強(qiáng)抗PD1治療反應(yīng)性�？傊�，C.B或C.B條件培養(yǎng)基通過塑造腫瘤環(huán)境的免疫景觀/腫瘤免疫來顯著提高抗PD1的療效，從而增強(qiáng)抗PD1的抗腫瘤治療，提高腫瘤生存率。

圖2. 確定C.B參與腫瘤抑制的特定代謝物

小結(jié)

綜上，本研究通過補(bǔ)充C.B來破壞MYC的穩(wěn)定性抑制癌細(xì)胞增殖/轉(zhuǎn)移，使5-FU治療致敏，并提高抗PD1治療的反應(yīng)性。證實(shí)了C.B通過調(diào)節(jié)包括MYC在內(nèi)的關(guān)鍵信號(hào)分子來重新編程CRC中的增殖，遷移，干性和腫瘤生長�？傊�，研究結(jié)果揭示了C.B和CRC細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)之間以前未被重視的聯(lián)系，為C.B在促進(jìn)化學(xué)/免疫治療中的腫瘤發(fā)生調(diào)節(jié)機(jī)制提供了見解。

圖3. C.B在調(diào)節(jié)5-FU耐藥和增強(qiáng)抗PD1免疫治療中的作用

原文文獻(xiàn)

Xu H, Luo H, Zhang J, Li K, Lee MH. Therapeutic potential of Clostridium butyricum anticancer effects in colorectal cancer. Gut Microbes. 2023 Jan-Dec;15(1):2186114.

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上述研究確定了益生菌—丁酸梭菌在結(jié)直腸癌中的抗癌作用的生理貢獻(xiàn)/分子信號(hào)，包括細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡/轉(zhuǎn)移、產(chǎn)生有益代謝物、維持癌癥藥物敏感性和提高免疫治療效果。麥特繪譜為本研究提供Q300全定量代謝組學(xué)分析服務(wù)。

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