遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（spino cerebellar ataxia, SCA）俗稱企鵝病，是一組常染色體顯性遺傳疾病，臨床特征是進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)，其中最常見的是多聚谷氨酰 （polyglutamine, polyQ），它們是由于基因編碼區(qū)的胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤 （cytosine-adenineguanine, CAG）異常重復(fù)擴(kuò)增導(dǎo)致的｡SCA病理上主要累及小腦，常伴有浦肯野纖維丟失，也可累及脊髓、腦干及周圍神經(jīng)，全球發(fā)病率為1/100000-5/100000，不同地區(qū)具有差異^[1]｡
 

遺傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)

發(fā)病機(jī)制
SCA的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，主要存在以下幾種可能的機(jī)制，相互之間可能有相互關(guān)聯(lián)、重疊：

1、蛋白毒性
蛋白毒性在多聚谷氨酰胺SCA的發(fā)病機(jī)制中具有中心作用，突變型蛋白容易構(gòu)象異常并聚集，可招募正常的蛋白或分子伴侶在細(xì)胞內(nèi)共同形成聚集體（更傾向于在核內(nèi)形成），通過多種機(jī)制使細(xì)胞內(nèi)的蛋白平衡破壞而產(chǎn)生不同的下游信號通路改變｡另一些非重復(fù)擴(kuò)展型SCA（如SCA14、SCA35）中的傳統(tǒng)突變也可導(dǎo)致蛋白的錯誤折疊而異常聚集｡

2、RNA毒性
對于非翻譯區(qū)重復(fù)擴(kuò)張型SCA，含有重復(fù)序列的轉(zhuǎn)錄本形成核內(nèi)RNA團(tuán)簇，這些團(tuán)簇隔離RNA結(jié)合蛋白，干擾剪接或其他依賴RNA的過程，甚至影響細(xì)胞內(nèi)蛋白平衡，導(dǎo)致細(xì)胞毒性｡

3、離子通道功能障礙
編碼離子通道或調(diào)節(jié)通道活性信號通路組件的基因致病性突變，會導(dǎo)致小腦神經(jīng)電生理信號異�；蝌�(qū)動神經(jīng)元功能障礙｡

4、生物能量受損
突變型蛋白可直接影響線粒體的結(jié)構(gòu)和功能 （SCA28），也可通過如多聚谷氨酰胺SCA疾病蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄失調(diào)、自噬/溶酶體通路等細(xì)胞途徑間接影響線粒體功能，從而影響生物能量產(chǎn)生｡

5、核完整性喪失
核完整性喪失是指細(xì)胞核結(jié)構(gòu)和功能均受到破壞，其中包括基因表達(dá)失調(diào)、DNA修復(fù)受損、核漿運輸被破壞等｡

6、其他
近年來，在重復(fù)擴(kuò)張疾病中發(fā)現(xiàn)一種非ATG介導(dǎo)的RNA翻譯，形成易于聚集的多肽，而這種翻譯存在于一些SCA中，但RNA翻譯在SCA中存在何種作用尚不明確^[2]｡

SCA的病理生理學(xué)機(jī)制^[3]

疾病分類
SCA是遺傳異質(zhì)性疾病，各亞型臨床表現(xiàn)極為相似又各有特征，目前傾向于根據(jù)遺傳位點對SCA進(jìn)行分類，每種亞型都被命名為SCAn（n依照致病基因或位點發(fā)現(xiàn)的時間順序遞進(jìn)），目前已發(fā)現(xiàn)超過40種亞型｡SCA的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前， SCA存在多種可能導(dǎo)致神經(jīng)元退化的病理生理學(xué)機(jī)制：

1、多聚谷氨酰胺鏈的重復(fù)數(shù)量異常：SCA1，2，3，6，7，17，DRPLA。①改變蛋白質(zhì)原本的結(jié)構(gòu)與功能；②影響與其他蛋白質(zhì)的相互作用；③傾向于寡聚化，產(chǎn)生蛋白毒性；④在細(xì)胞核內(nèi)，形成包涵體，引起基因轉(zhuǎn)錄失調(diào)、DNA損傷，破壞核完整性；⑤在細(xì)胞質(zhì)中，引起能量失衡，最終造成整個神經(jīng)元細(xì)胞的損傷甚至死亡。

2、非編碼區(qū)的重復(fù)序列數(shù)量異常：SCA8，12，10，31，36，37。⑥在細(xì)胞核內(nèi)，與關(guān)鍵的RNA結(jié)合蛋白螯合，干擾正常剪接，產(chǎn)生RNA毒性；⑦在細(xì)胞質(zhì)中，引發(fā)重復(fù)序列相關(guān)的非ATG介導(dǎo)的翻譯，生成易于聚集的多肽，產(chǎn)生蛋白毒性。

3.離子通道基因變異：SCA6，13，19/22，15/16，29，41，42，44。⑧導(dǎo)致通道功能障礙，引起小腦回路紊亂，造成共濟(jì)失調(diào)^[4]。

多聚谷酰胺SCA最為常見，在我國漢族人群中SCA各亞型出現(xiàn)的頻率從高到低依次為SCA3、SCA2、SCA1、SCA6、SCA7、SCA12^[5]｡SCA各亞型突變基因及其位點在不同的染色體區(qū)間上，根據(jù)基因位點及臨床表型特點可將SCA分為SCA1-SCA45，詳見表1。
 

表1 SCA各表型名稱、致病基因、位點及臨床特點^[5]

在世界范圍內(nèi)不同區(qū)域和不同種族間，甚至在同一種族內(nèi)，SCA的發(fā)病頻率和各個表型的發(fā)病率各有差異｡目前認(rèn)為可能和不同區(qū)域、不同種族的個體差異或“奠基人效應(yīng) （founder-effect）”相關(guān)｡

臨床表現(xiàn)
SCA的臨床表現(xiàn)是進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)，主要源于小腦病變，但也可由感覺性和前庭性引起｡患者首先表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)，隨著病情進(jìn)展，出現(xiàn)書寫困難（常表現(xiàn)為“書寫過大癥”）及精細(xì)運動障礙，幾乎所有的SCA患者會出現(xiàn)言語障礙及吞咽問題｡眼部癥狀可表現(xiàn)為眼震 （垂直性、水平性或混合性）、眼球掃視運動和追蹤運動緩慢、復(fù)視等。此外，SCA還存在復(fù)雜多樣的非共濟(jì)失調(diào)癥狀，包括運動癥狀（痙攣和肌萎縮）、運動障礙（帕金森病、肌張力障礙和舞蹈癥）、與腦干功能障礙有關(guān)的眼球運動異常（快速眼球運動減慢或凝視麻痹）、感覺癥狀、癲癇、肌陣攣、認(rèn)知和智力障礙、泌尿癥狀及睡眠障礙（包括不寧腿綜合征、快速眼動睡眠行為障礙、日間過度睡眠、失眠和睡眠呼吸暫停）｡
 

SCA臨床表現(xiàn)^[6]

大多數(shù)的SCA患者的發(fā)病年齡一般在第30-40歲之間｡一些非重復(fù)擴(kuò)展型SCA（如SCA5、SCA21等）或CAG重復(fù)次數(shù)非常多的SCA可在兒童期發(fā)病｡由動態(tài)突變引起的SCA，發(fā)病年齡與重復(fù)長度呈負(fù)相關(guān)關(guān)系｡由于重復(fù)擴(kuò)張在體細(xì)胞和生殖細(xì)胞中的不穩(wěn)定性，家系中的連續(xù)世代會經(jīng)歷遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，即后代發(fā)病年齡逐代提前、臨床表型逐漸加重｡SCA疾病進(jìn)展一般通過共濟(jì)失調(diào)評估和評級量表（SARA）來評測，SARA是一種基于對共濟(jì)失調(diào)損傷水平的半定量評估的臨床量表，經(jīng)過了嚴(yán)格的驗證，目前在世界范圍內(nèi)被廣泛用于觀察性和干預(yù)性研究｡關(guān)于SCA進(jìn)展及預(yù)后的隊列研究發(fā)現(xiàn)，在最常見的多谷氨酰胺SCA中，SCA1進(jìn)展速度最快，SCA2、SCA3/MJD進(jìn)展速度中等，SCA6進(jìn)展速度最慢^[2]｡