丹麥哥本哈根大學(xué)頭痛中心神經(jīng)內(nèi)科Sajedeh Eftekhari團(tuán)隊(duì)，在自然雜志子刊Scientific Reports在線發(fā)表題為“The impact of obesity-related raised intracranial pressure in rodents”的研究論文，這項(xiàng)研究首次揭示了飲食誘導(dǎo)的肥胖對(duì)臨床相關(guān)顱內(nèi)壓ICP的影響。有助于增加肥胖對(duì)大腦健康影響的神經(jīng)生物學(xué)理解。這種非創(chuàng)傷性高 ICP 模型提供了評(píng)估降 ICP 藥物的潛在機(jī)制和功效的工具。研究中使用了埃德儀器ADInstruments的KAHA Science無(wú)線遙測(cè)設(shè)備，記錄和分析了大鼠的顱內(nèi)壓力信號(hào)。
摘要：
在許多腦部疾病中觀察到顱內(nèi)壓升高 (ICP)。肥胖與特發(fā)性高顱壓 (IIH) 等疾病的 ICP 發(fā)病機(jī)制有關(guān)。我們研究了飲食誘導(dǎo)的肥胖 (DIO) 對(duì) ICP 和臨床相關(guān)后遺癥的影響。給大鼠喂對(duì)照食物或高脂肪飲食。檢查了隨后增重長(zhǎng)期 ICP、頭痛行為、身體成分和視網(wǎng)膜結(jié)果。對(duì)視網(wǎng)膜組織學(xué)進(jìn)行了事后分析，并對(duì)脈絡(luò)叢和三叉神經(jīng)節(jié) (TG) 進(jìn)行了分子分析。DIO 大鼠表現(xiàn)出升高55%的 ICP ，這與腹部脂肪百分比和非呼吸慢波增加相關(guān)，表明腦順應(yīng)性改變。同時(shí)，DIO 大鼠表現(xiàn)出特定的頭部皮膚異常性疼痛，其與腹部脂肪百分比呈負(fù)相關(guān)。這種敏感性與 TG 中頭痛標(biāo)志物的表達(dá)增加有關(guān)。此外，DIO 大鼠體內(nèi)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度增加，與升高的 ICP 相關(guān)，隨后出現(xiàn)神經(jīng)視網(wǎng)膜變性的事后證明。這項(xiàng)研究首次證明 DIO 會(huì)導(dǎo)致 ICP 升高和隨后的臨床相關(guān)癥狀發(fā)展。這種非創(chuàng)傷性 ICP 升高的新模型可以擴(kuò)展有關(guān) ICP 升高的疾�。ㄈ� IIH）的知識(shí)。

前言：
在一系列腦病變中觀察到顱內(nèi)壓 (ICP) 升高，例如創(chuàng)傷性腦損傷 (TBI)、缺血性卒中、腦積水和特發(fā)性高顱壓 (IIH)。這些疾病與顯著的發(fā)病率相關(guān)，并且是最使人衰弱、最昂貴的腦部疾病之一。目前，治療 ICP 升高患者的藥物療法有限，因?yàn)榭刂普�常腦脊液 (CSF) 產(chǎn)生、ICP 調(diào)節(jié)及其病理失調(diào)的機(jī)制仍未解決。水分子穿過(guò)脈絡(luò)叢 (CP) 上皮細(xì)胞的分子途徑尚未完全表征，但是水通道蛋白水通道 (AQP) 和水共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作為 Na+-K+-2Cl-1 協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (NKCC1) 的表征提高了我們對(duì)這個(gè)過(guò)程的理解。

健康成人的 ICP 正常范圍約為 -2 至 5 mmHg，并受身體姿勢(shì)、年齡和晝夜變化的影響。近年來(lái)，研究表明，肥胖也可能與 ICP 動(dòng)態(tài)相關(guān)，由升高的體重指數(shù) (BMI) 和 ICP 之間的關(guān)聯(lián)所指示。作為支持，已證明 BMI、體脂百分比和腦脊液壓力之間存在直接相關(guān)性。此外，肥胖是 IIH 發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素，IIH 是一種沒(méi)有明確原因的 ICP 升高的代謝性疾病。該病主要影響女性，90% 的患者肥胖。IIH 具有顯著的發(fā)病率，最常見(jiàn)的癥狀是慢性頭痛、認(rèn)知障礙和視乳頭水腫引起的視力受損。視乳頭水腫和視力喪失的嚴(yán)重程度與 IIH 患者 BMI 的增加有關(guān)。頭痛還與其他升高的 ICP 疾病有關(guān)，例如 TBI 和腦積水。肥胖也與偏頭痛有關(guān)，是慢性頭痛的危險(xiǎn)因素。

IIH 的性質(zhì)及其非創(chuàng)傷性顱內(nèi)壓增高、慢性頭痛和視力受損使 IIH 成為 ICP 升高的一個(gè)有吸引力的模型條件，可以提供有關(guān)病理學(xué) ICP 動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)和失調(diào)的有價(jià)值的新知識(shí)。然而，對(duì)于非外傷性升高的 ICP 或 IIH，尚無(wú)合適的臨床前模型。我們的小組使用 Zucker 大鼠（肥胖的遺傳模型）開(kāi)發(fā)了第一個(gè)模仿肥胖引起的 ICP 升高方面的嚙齒動(dòng)物模型。然而，肥胖率的上升表明，包括飲食因素在內(nèi)的環(huán)境和行為因素是導(dǎo)致肥胖流行的主要原因，而不是罕見(jiàn)的基因變化。IIH 患者 92% 為女性，這表明女性可能在肥胖背景下的 ICP 升高中發(fā)揮作用。沒(méi)有證據(jù)表明 IIH 是一種遺傳疾病，因?yàn)檫@種疾病的來(lái)源可能是行為和環(huán)境。因此，我們?cè)诒狙芯恐惺褂昧?DIO 大鼠，它們與人類肥胖的常見(jiàn)形式有許多共同特征。目的是使用數(shù)字高分辨率和圖像引導(dǎo)的光譜域光學(xué)相干斷層掃描 (OCT)， 探索 DIO 背景下女性性別、ICP 升高、頭痛、視神經(jīng)乳頭 (ONH) 和神經(jīng)視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)形態(tài)之間的關(guān)系。使用了一種新穎且經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的遙測(cè)系統(tǒng)來(lái)監(jiān)控 ICP。為了了解 CP 和頭痛相關(guān)區(qū)域三叉神經(jīng)節(jié) (TG) 的分子變化，進(jìn)行了分子分析。

結(jié)果：
  ICP記錄：ICP 遙測(cè)設(shè)備被植入 DIO 和對(duì)照組大鼠， ICP 連續(xù)測(cè)量 30 天。  
雌性 Sprague-Dawley 大鼠對(duì)照和高脂肪飲食組植入 ICP 傳感器30天。(a) 14 天 ICP 監(jiān)測(cè)期間的 ICP 壓力曲線。(b) 第 0 天腹部脂肪百分比與 ICP 的散點(diǎn)圖。(c) 第 0 天的 ICP 壓力曲線。(d) 手術(shù)當(dāng)天的平均 ICP。(e) 手術(shù)當(dāng)天的壓力頻率直方圖。(f) 第 3 天的 ICP 壓力曲線。(g) 第 3 天的平均 ICP。(h) 第 3 天的壓力頻率直方圖。(i) 第 7 天的 ICP 壓力曲線。(j) 第 7 天的平均 ICP。(k) 第 7 天的壓力頻率直方圖。(l) 第 15 天到第 30 天的 ICP 曲線。(m) ICP 記錄最后 7 天的平均 ICP。(n) 手術(shù)后體重減輕和恢復(fù)。
 
TG 中的機(jī)械閾值、光敏性測(cè)試和表達(dá)
ODP、OCT視網(wǎng)膜層標(biāo)本和IOP的評(píng)估  
在 CP 的表達(dá)
結(jié)論：
綜上所述，這項(xiàng)研究首次揭示了 DIO 對(duì)具有臨床相關(guān)癥狀發(fā)展的 ICP 的影響。這些發(fā)現(xiàn)有助于增加對(duì)肥胖對(duì)大腦健康的影響以及升高的 ICP 障礙（尤其是 IIH）的神經(jīng)生物學(xué)的理解。這種非創(chuàng)傷性升高的 ICP 模型提供了可在未來(lái)用于評(píng)估潛在機(jī)制和潛在 ICP 降低劑以確定其功效的工具。
 

參考文獻(xiàn)：
Westgate, C.S.J., Hagen, S.M., Israelsen, I.M.E. et al. The impact of obesity-related raised intracranial pressure in rodents. Sci Rep 12, 9102 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-13181-6