哺乳動(dòng)物幼崽對(duì)母親的依戀行為對(duì)于其生存至關(guān)重要。神經(jīng)肽催產(chǎn)素(OXT)在調(diào)控小鼠的母親依戀行為的作用具有爭(zhēng)議：OXT敲除后母嬰分離引起的嬰兒超聲發(fā)聲（USV，一種能夠吸引母親照顧的信號(hào)）行為減少，而外源性增加OXT也能減少。

缺乏血清素（5-HT)的小鼠幼崽中，母嬰分離誘導(dǎo)的USV減少。色氨酸羥化酶-2 (TPH2)是5-HT合成途徑中的限速酶，該基因突變導(dǎo)致5-羥色胺合成及分泌的明顯減少。
2023年3月3日首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院劉琰/饒毅教授團(tuán)隊(duì)在Neuron雜志上發(fā)表文章揭示5-HT在調(diào)控母親依戀行為中的關(guān)鍵作用。

 

1、敲除Tph2后幼崽表現(xiàn)出母親的依戀行為障礙

研究人員發(fā)現(xiàn)在TPH2純合子突變（Tph2- /-）小鼠在母嬰分離USV行為明顯減弱，并對(duì)帶有母親氣味的巢穴并不表現(xiàn)出偏好性，在TPH2雜合子突變（Tph2+ /-）小鼠中并不會(huì)出現(xiàn)這種障礙。進(jìn)一步通過(guò)CRISPR-Cas9技術(shù)敲除大鼠或恒河猴TPH2，發(fā)現(xiàn)TPH2缺失后大鼠或恒河猴幼崽對(duì)母親的依戀行為也出現(xiàn)明顯障礙。
與TPH2純合子突變小鼠幼崽相比，TPH2雜合子突變小鼠幼崽中5-HT水平更高一些。為進(jìn)一步明確5-HT在母親的依戀行為中的作用，研究人員利用p-chlorophenylalanine抑制TPH2雜合子突變小鼠幼崽和野生型小鼠幼崽5-HT的合成，將5-HT水平控制5%以下后這些幼崽同樣存在對(duì)母親的依戀行為障礙。

2、母親氣味激活5-HT能神經(jīng)元和催產(chǎn)素能神經(jīng)元

將小鼠幼崽暴露在干凈巢穴、其他孕母巢穴、母親巢穴環(huán)境中，光纖鈣成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)在暴露母親巢穴環(huán)境后中縫背核腦區(qū)5-HT能神經(jīng)元活性明顯增加。此外，免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)室旁核的催產(chǎn)素能神經(jīng)元也明顯被攜帶母親氣味的巢穴激活。
盡管敲除OXT或OXT受體后并不引起母嬰分離后USV行為障礙，但表現(xiàn)出明顯的母親巢穴選擇偏好性障礙。通過(guò)鼻飼給藥OXT能夠明顯改善OXT敲除大鼠和TPH2敲除大鼠幼崽對(duì)母親巢穴的選擇偏好性障礙，并不改善母嬰分離引起的USV行為障礙。

3、5-HT能神經(jīng)元通過(guò)下游催產(chǎn)素能神經(jīng)元調(diào)控母親依戀行為

 研究人員進(jìn)一步通過(guò)化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)抑制中縫背核腦區(qū)5-HT能神經(jīng)元活性能夠引起幼崽對(duì)母親巢穴的選擇偏好性障礙。在室旁核激活中縫背核腦區(qū)5-HT能輸入后能夠明顯改善這種障礙。此外通過(guò)工具小鼠特異性敲除5-HT能神經(jīng)元Tph2后小鼠幼崽也出現(xiàn)上述母親依戀行為障礙。
病毒示蹤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)室旁核的催產(chǎn)素能神經(jīng)元接受來(lái)自于中縫背核腦區(qū)5-HT能神經(jīng)元的投射。抑制室旁核的催產(chǎn)素能神經(jīng)元能夠引起小鼠幼崽出現(xiàn)母親巢穴的偏好性障礙。激活室旁核的催產(chǎn)素能神經(jīng)元能夠改善中縫背核腦區(qū)5-HT能神經(jīng)元活性抑制誘發(fā)的對(duì)母親巢穴的選擇偏好性障礙。然而激活中縫背核腦區(qū)5-HT能神經(jīng)元活性并不能改善室旁核的催產(chǎn)素能神經(jīng)元活性抑制誘發(fā)的對(duì)母親巢穴的選擇偏好性障礙。這些結(jié)果表明5-HT能神經(jīng)元可通過(guò)催產(chǎn)素能神經(jīng)元調(diào)控母親依戀行為。

總結(jié)

本文發(fā)現(xiàn)5-HT在母親依戀行為中發(fā)揮關(guān)鍵作用：抑制中縫背核5-HT投射到室旁核的催產(chǎn)素能神經(jīng)元能夠引起母親依戀行為障礙，這種調(diào)控作用在小鼠、大鼠、恒河猴具有物種保守性。

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