抑制危險或不適當(dāng)?shù)莫勝p動機(jī)行為對生存至關(guān)重要,阿片類藥物引起的成癮行為與適應(yīng)不良的獎賞尋求有關(guān)。丘腦室旁核(PVT) 是丘腦表達(dá)µ-阿片受體最多的核團(tuán)。激活PVT神經(jīng)元可以減弱進(jìn)食行為并促進(jìn)社交回避行為。抑制PVT投射到伏隔核(NAc)的神經(jīng)環(huán)路促進(jìn)尋求食物的行為。
2022年11月11日南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)科學(xué)系James M. Otis課題組揭示了丘腦-中腦獎賞環(huán)路在調(diào)控抑制動機(jī)行為中的作用機(jī)制,這一調(diào)控作用可被阿片類藥物解離。
1、PVT→NAc環(huán)路抑制獎賞行為
研究人員通過雙光子鈣成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)小鼠在主動壓桿糖水獎賞過程中PVT→NAc神經(jīng)元活性降低,而在捕食者氣味存在情況下不僅抑制小鼠主動壓桿,并且該環(huán)路神經(jīng)元活性增加。此外,通過光激活PVT→NAc環(huán)路能夠抑制小鼠的壓桿行為,抑制該環(huán)路后即使存在捕食者氣味下小鼠壓桿行為并沒有出現(xiàn)減少,這些結(jié)果表明PVT→NAc環(huán)路在調(diào)控抑制獎賞行為中發(fā)揮重要作用。
圖1:PVT→NAc神經(jīng)元活性介導(dǎo)抑制獎賞行為
2、NAc區(qū)小清蛋白神經(jīng)元介導(dǎo)抑制獎賞行為
病毒示蹤實驗發(fā)現(xiàn)PVT興奮性神經(jīng)元投射到NAc區(qū)域多巴胺能1型和2型受體中型多棘神經(jīng)元、小清蛋白陽性神經(jīng)元。電生理實驗發(fā)現(xiàn)PVT興奮性神經(jīng)元與NAc區(qū)域的小清蛋白陽性神經(jīng)元形成功能性突觸,這些突觸富集表達(dá)鈣離子通透性AMPA受體。
藥物抑制NAc區(qū)域多巴胺能1型或2型受體均不能影響光激活PVT→NAc環(huán)路對小鼠主動壓桿行為的抑制作用,但抑制鈣離子通透性AMPA受體活性后卻能阻斷光激活PVT→NAc環(huán)路抑制主動壓桿行為。
進(jìn)一步化學(xué)遺傳學(xué)實驗慢性抑制NAc區(qū)域的小清蛋白陽性神經(jīng)元也可以阻斷光激活PVT→NAc環(huán)路抑制小鼠壓桿行為。這就表明PVT→NAc環(huán)路通過NAc區(qū)域的小清蛋白陽性神經(jīng)元發(fā)揮調(diào)控抑制獎賞行為的。
圖2:NAc區(qū)小清蛋白神經(jīng)元介導(dǎo)抑制獎賞行為
3、阿片類藥物通過其受體解離抑制獎賞作用
腹腔注射阿片類藥物海洛因后明顯降低PVT→NAc環(huán)路神經(jīng)元活性。腹腔注射海洛因后可阻斷光激活PVT→NAc環(huán)路抑制小鼠的壓桿行為,并且即便是在捕食者氣味存在情況下也能促進(jìn)小鼠壓桿行為。
特異性敲除PVT區(qū)域µ-阿片受體可阻斷海洛因的上述作用。NAc區(qū)域局部注射µ-阿片受體激動劑可阻斷光激活PVT→NAc環(huán)路抑制小鼠壓桿行為。這就表明阿片類藥物通過PVT區(qū)域µ-阿片受體發(fā)揮去抑制獎賞行為。
圖3:阿片類藥物通過其受體解離抑制獎賞作用
總結(jié)
本文發(fā)現(xiàn)了PVT→NAc環(huán)路可發(fā)揮抑制獎賞行為的效應(yīng),這種抑制作用可被海洛因解離,這一解離作用依賴于µ-阿片受體,揭示了阿片類藥物引起成癮的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制。
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