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本期內(nèi)容：
上海中科新生命生物科技有限公司發(fā)布國(guó)內(nèi)首個(gè)LC-MS/MS單克隆抗體藥物濃度聯(lián)檢一類試劑盒
 
 
上海中科新生命生物科技有限公司獲批上市首個(gè)多種單克隆抗體聯(lián)檢試劑盒（液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法），該產(chǎn)品首次實(shí)現(xiàn)同時(shí)快速、高效、準(zhǔn)確的監(jiān)測(cè)單種或多種單克隆抗體藥物的濃度，如貝伐珠、曲妥珠、利妥昔和特瑞普利等。
 
 
 
單克隆抗體藥物介紹

1986年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市了第一個(gè)單克隆抗體藥物muromonab-CD3（OKT3），開(kāi)啟了藥物治療的新征程，標(biāo)志著單克隆抗體藥物 （Monoclonal Antibody、mAb）治療時(shí)代來(lái)臨。經(jīng)過(guò)30多年的研究與發(fā)展，單克隆抗體藥物經(jīng)歷了四個(gè)階段（圖2），隨著單克隆抗體的人源化程度提升，人體對(duì)藥物的排斥反應(yīng)逐漸降低，藥物療效得到更好的發(fā)揮。
   
單克隆抗體藥物以其高度靶向性和療效確切的特點(diǎn)，通過(guò)特異性識(shí)別并與藥物靶點(diǎn)結(jié)合，達(dá)到治療疾病作用或調(diào)節(jié)生理功能作用，在腫瘤、自身免疫、心血管和神經(jīng)性疾病、病毒感染等疾病領(lǐng)域顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和廣闊的應(yīng)用前景。單克隆抗體藥物的熱門靶點(diǎn)包括實(shí)體瘤靶向治療中的HER2、EGFR、VEGF/VEGFR等，血液腫瘤靶向治療中的CD19、CD20、CD30、CD38等，免疫治療靶向治療中的PD-1/PD-L1、CTLA-4等，自身免疫性疾病靶向治療中的TNF類、白細(xì)胞介素類等。
 
單克隆抗體藥物在全球生物制藥領(lǐng)域增長(zhǎng)迅速，自1986年第一個(gè)單克隆抗體藥物（單抗藥物）上市以來(lái)，全球已有超過(guò)100種單抗藥物獲批上市。根據(jù)各制藥公司2021年財(cái)報(bào)披露的藥品銷售數(shù)據(jù)，2021年全球銷售收入合計(jì)4520億美元；從藥物類型上看，TOP100藥品中單抗藥物共32個(gè)，銷售收入占比34%，包括阿達(dá)木單抗、帕妥珠單抗、英夫利昔單抗、貝伐珠單抗、戈利木單抗、曲妥珠單抗、利妥昔單抗等。
 
 
單克隆抗體藥物濃度監(jiān)測(cè)的重要意義

mAbs的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效動(dòng)力學(xué)（PD）過(guò)程非常復(fù)雜，具有非線性動(dòng)力學(xué)特征、個(gè)體暴露差異大、以非特異性途徑消除、特異性靶標(biāo)介導(dǎo)以及藥物處置個(gè)體差異大等。因此，需要對(duì) mAbs 進(jìn) 行 治 療 藥 物 監(jiān) 測(cè)（Therapeutic drugmonitoring，TDM），通過(guò)測(cè)定患者體內(nèi)的藥物暴露、藥理標(biāo)志物或藥效指標(biāo)，實(shí)施個(gè)體化精準(zhǔn)用藥治療。
   
2018年《中國(guó)炎癥性腸病治療藥物監(jiān)測(cè)專家共識(shí)意見(jiàn)》推薦在炎癥性腸病治療過(guò)程中對(duì)抗腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）-α制劑進(jìn)行TDM，并根據(jù)TDM結(jié)果調(diào)整治療決策（圖3），目前臨床使用的抗TNF-α生物制劑主要有英夫利昔單抗和阿達(dá)木單抗[1]。2020年《抗腫瘤生物類似藥治療藥物監(jiān)測(cè)學(xué)專家共識(shí)》指出有必要通過(guò)監(jiān)測(cè)藥物暴露進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整生物類似藥的劑量，并根據(jù)血藥濃度調(diào)整生物類似藥劑量，進(jìn)一步推薦建立液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS法）和免疫測(cè)定方法檢測(cè)血藥濃度，生物類似藥包括但不限于貝伐珠單抗、利妥昔單抗和曲妥珠單抗等[2]。
 
 
單克隆抗體生物分析方法

mAbs 主要生物分析方法包括：酶聯(lián)免疫法和LC-MS/MS 法，其中酶聯(lián)免疫法操作簡(jiǎn)單快速、可用于高通量分析，但其存在定量范圍較窄（約2個(gè)數(shù)量級(jí)）、方法開(kāi)發(fā)時(shí)間長(zhǎng)、存在交叉反應(yīng)、非特異性結(jié)合、專屬性差、僅可測(cè)定單抗藥物的游離形式等缺點(diǎn)，限制了其應(yīng)用[3]。近年來(lái)，LC-MS/MS 法在大分子藥物領(lǐng)域的應(yīng)用引起了廣泛的關(guān)注，與傳統(tǒng)酶聯(lián)免疫法相比，其定量范圍更寬（3~5個(gè)數(shù)量級(jí)）、選擇性高、方法開(kāi)發(fā)時(shí)間短、結(jié)果更加精準(zhǔn)可靠。然而，LC-MS/MS 法目前主要用于小分子藥物的精準(zhǔn)定量，mAbs相對(duì)分子質(zhì)量約100~150 kD，因此LC-MS/MS 法定量分析 mAbs 主要通過(guò)“自下而上”（bottom-up approach）分析，即把mAbs酶解成更小的肽，然后選取一個(gè)或多個(gè)特征肽進(jìn)行 LC-MS/MS法分析，檢測(cè)靈敏度高，選擇性好，應(yīng)用廣泛（圖4）[3]。
   
 
LC-MS/MS法同時(shí)檢測(cè)多種單克隆抗體藥物濃度

上海中科新生命生物科技有限公司依托其雄厚的質(zhì)譜技術(shù)優(yōu)勢(shì)和研究開(kāi)發(fā)實(shí)力，成功開(kāi)發(fā)了基于高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜平臺(tái)監(jiān)測(cè)單克隆抗體藥物濃度的試劑盒產(chǎn)品，該產(chǎn)品不僅是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批上市的多種單克隆抗體聯(lián)檢試劑盒（液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法）產(chǎn)品，同時(shí)也是國(guó)內(nèi)首個(gè)前處理時(shí)長(zhǎng)僅需2.5小時(shí)內(nèi)的大分子質(zhì)譜檢測(cè)試劑盒產(chǎn)品，可實(shí)現(xiàn)同時(shí)快速、高效、準(zhǔn)確的分析貝伐珠、曲妥珠、利妥昔和特瑞普利等多種單克隆抗體藥物濃度。本產(chǎn)品一次進(jìn)樣僅需6min，同時(shí)完成多種單克隆抗體藥物的精準(zhǔn)分析（圖5），可以有效避免結(jié)構(gòu)類似物或抗藥抗體的干擾，具有靈敏度高、特異性高、線性范圍寬、樣本用量少的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，有效節(jié)省人力物力，提高通量，用于更加高效準(zhǔn)確地進(jìn)行單克隆抗體藥物療效監(jiān)測(cè)，對(duì)推動(dòng)我國(guó)單克隆抗體藥物濃度監(jiān)測(cè)的臨床應(yīng)用具有里程碑意義。
   
 
參考文獻(xiàn)✦
[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組. 中國(guó)炎癥性腸病治療藥物監(jiān)測(cè)專家共識(shí)意見(jiàn)
[J] . 中華炎性腸病雜志，2018，2 (4): 253-259.
[2] 中國(guó)藥理學(xué)會(huì)，中日友好醫(yī)院. 《抗腫瘤生物類似藥治療藥物監(jiān)測(cè)藥學(xué)專家共識(shí)(2020版)》
[J] . 中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分，2020，20 (5) : 513-518.
[3] 夏 穎，郭宏麗，胡雅慧，陳 峰. 治療性單克隆抗體的藥物監(jiān)測(cè)：LC-MS/MS技術(shù)的應(yīng)用進(jìn)展
[J] . Journal of China Pharmaceutical University，2021，52 (1) :122 -128.
 
 
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文末寄語(yǔ)
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