慢性腎衰竭折磨著全球200多萬患者。目前的治療選擇是透析和器官移植。雖然腎移植提供了最佳的臨床結(jié)果，但供體器官的嚴(yán)重短缺往往迫使腎臟患者長時(shí)間接受透析，導(dǎo)致生活質(zhì)量差和死亡率增加。因此，擁有一個(gè)小巧、便攜式的，可批量生產(chǎn)并最終可植入的“生物人工腎”將是非常有益的，它可以執(zhí)行最關(guān)鍵的腎臟功能。
 

目前開發(fā)的方法包括基于細(xì)胞的策略，其目的是創(chuàng)建一個(gè)功能齊全的替代器官；以及基于透析技術(shù)的可穿戴式人工腎臟裝置，允許患者在臨床環(huán)境之外接受長期和頻繁的治療；和試圖模仿天然腎單位的關(guān)鍵功能的生物混合設(shè)備。
 

美國加州大學(xué)舊金山分校生物工程與治療科學(xué)系的研究團(tuán)隊(duì)在利用生物混合方法開發(fā)一種可植入的生物人工腎臟，可以執(zhí)行最關(guān)鍵的腎臟功能并減輕患者透析的負(fù)擔(dān)，相關(guān)研究成果發(fā)表在 Journal of Microelectromechanical Systems  題為《A Scalable, Hierarchical Rib Design for Larger-Area, Higher-Porosity Nanoporous Membranes for the Implantable Bio-Artificial Kidney》。該項(xiàng)目研發(fā)的生物裝置利用納米多孔硅膜作為構(gòu)建生物兼容性血液過濾器和腎小管細(xì)胞生物反應(yīng)器的基本基礎(chǔ)技術(shù)，它們將協(xié)同工作以選擇性地分離血液廢物并重新吸收鹽和水（圖1）。這項(xiàng)重大進(jìn)展可以說是臨床前研究的一個(gè)重要里程碑。

 

圖1   植入式生物人工腎概念。一部分是血液過濾器，可以通過使血液透過精確形狀的納米級(jí)孔的硅膜來去除血液中的毒素，另一個(gè)部分是包含人工培養(yǎng)的人腎小管細(xì)胞的生物反應(yīng)器，旨在實(shí)現(xiàn)除血液濾過以外的其他腎功能，比如，維持體液水和電解質(zhì)平衡，維持血壓，以及代謝功能，并產(chǎn)生必需的激素。其中，納米多孔硅膜為血液過濾器和生物反應(yīng)器提供了基本的賦能技術(shù)。

 

在膜的設(shè)計(jì)層面，直接影響傳質(zhì)效率的一個(gè)明顯因素是活性膜面積與整體芯片面積的比值。在當(dāng)前的“Gen 1”（第一代）器件中，大約40% 的芯片面積是深反應(yīng)離子刻蝕（DRIE）bulk-Si “框架”（圖2 左）所占用的死區(qū)，其中框架是起始基板的全部厚度。因此，該團(tuán)隊(duì)提出了一種“Gen 2” （第二代）設(shè)計(jì)，其腳手架更薄，更輕（圖2 右），為有源濾波器留出更多空間。

 

圖2   第1代和第2代肋狀膜的比較。在第2代中，許多全晶圓厚度的支撐物（橙色）被多晶硅膜下更細(xì)長的“巨型肋骨”所取代，從而釋放了更多的過濾面積。

 

在這項(xiàng)工作中，研究人員專注于用多晶硅“mega-ribs”取代大多數(shù)40 μm-寬，40 μm-高的DRIE定義的高“walls”，相比之下，多晶硅窄4倍，淺10倍（圖2 右），旨在將多孔區(qū)域填充因子從 63% 提高到 88%（即增益40%）。

 

此外，在實(shí)驗(yàn)過程中，研究人員還注意到以下兩種因素的影響。

 

A. 流體考慮因素

 

這些較淺的“mega-ribs” 的采用也部分受到流體動(dòng)力學(xué)的驅(qū)動(dòng)。在目前的生物人工腎臟設(shè)計(jì)中，血液平行于頂部膜表面流動(dòng)，濾液沿底部膜表面逆平行流動(dòng)。然而，由于晶圓框架的厚度，大多數(shù)活性濾液流動(dòng)實(shí)際上發(fā)生在距離膜平面相當(dāng)遠(yuǎn)的距離（數(shù)百個(gè)μm），減慢了毒素的去除速度，從而阻礙跨膜擴(kuò)散。因此，進(jìn)行了計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)（CFD）建模，以研究是否值得使背面支撐結(jié)構(gòu)縮短或簡(jiǎn)化。

 

出于仿真的目的，使用ANSYS Fluent 19.2軟件（圖3）。分析表明，大幅降低濾液側(cè)400 μm高的“障礙物”的高度將使分子通過膜的質(zhì)量運(yùn)輸提高近4倍。換句話說，將“mega-ribs” 整合到支撐結(jié)構(gòu)中肯定有助于提高過濾效率。

 

圖3   計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)（CFD）模擬流體流動(dòng)（從左到右）經(jīng)過（i）緊密間隔的數(shù)組400 μm-高晶圓厚支架 （Gen 1 左）和（ii）較短（h=40μm）的mega-ribs（第2代 右）。在Gen 2中，流體流浸入蝕刻腔，從而促進(jìn)毒素的去除。仿真結(jié)果表明，其質(zhì)量傳輸系數(shù)可提高近4倍。

 

B. 機(jī)械考慮因素

 

除了微流體性能外，還關(guān)注mega-rib 膜設(shè)計(jì)的機(jī)械力學(xué)特性。在之前的工作中，標(biāo)準(zhǔn)的膜“窗口”是100×400μm，但現(xiàn)在正試圖使用 mega-ribs  將其擴(kuò)展到 1000×4000μm （即面積大100倍）使用巨型肋骨。這樣做，必須確保如此大的獨(dú)立式跨度在機(jī)械上仍然是合理的，即膜剛度不會(huì)因收縮支撐而過度受損。

 

因此，轉(zhuǎn)向有限元分析（FEA）來比較舊設(shè)計(jì)與新設(shè)計(jì)。該研究的所有機(jī)械建模均使用了ANSYS機(jī)械19.2軟件，并對(duì)膜的血液接觸表面施加300 mmHg的壓力。圖4 顯示了簡(jiǎn)單的 FEA 結(jié)果，100×400μm （non-ribbed）膜與1000×4000μm （mega-ribbed）膜在恒定的分布式載荷下，結(jié)果表明 mega-rib  膜剛度雖然高出5倍，但仍然可以接受。

 

圖4   有限元分析（FEA）結(jié)果顯示，各種尺寸（0.6×4 mm、0.8×4 mm、1.0×4 mm）的 Gen 2 mega-rib 膜的最大撓度（“m.d.”）。為了加快模擬速度，使用了四分之一膜模型來利用設(shè)計(jì)的對(duì)稱性。右下角的小單元代表舊的Gen 1（non-ribbed）設(shè)計(jì)。

 

為了擴(kuò)展經(jīng)過驗(yàn)證的基于肋的設(shè)計(jì)，研究開發(fā)了一種可擴(kuò)展的、分層的基于肋的MEMS制造方法，可實(shí)現(xiàn)具有明顯更高孔隙率和質(zhì)量傳遞系數(shù)的大跨度、高填充系數(shù)的納米多孔膜。從制造的角度來看，這種方法有望降低制造成本，同時(shí)保持制造產(chǎn)量。從設(shè)計(jì)的角度來看，它通過提供多個(gè)可以獨(dú)立調(diào)整的設(shè)計(jì)參數(shù)來優(yōu)化孔隙率和魯棒性之間的平衡，從而增加了靈活性。總之，隨著mega-rib 設(shè)計(jì)的引入以及其他工藝改進(jìn)（例如更高分辨率的步進(jìn)光刻術(shù)以增加孔密度），生物人工腎臟的芯片吞吐量和整體性能的提高是指日可待的。

 

參考文獻(xiàn)：Chui B W ,  Wright N J ,  Ly J , et al. A Scalable, Hierarchical Rib Design for Larger-Area, Higher-Porosity Nanoporous Membranes for the Implantable Bio-Artificial Kidney[J]. Journal of Microelectromechanical Systems, 2020, PP(99):1-7.

DOI：10.1109/JMEMS.2020.3013606

 

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