文獻速讀 ：抑郁癥機制研究最新進展文獻匯總
文獻速讀第10期
重度抑郁癥（Major Depressive Disorder, MDD）的發(fā)生的分子機制尚不完全清楚，與機體能量代謝降低相關的線粒體功能障礙被認為是MDD和其他精神疾病的重要風險因素。
2022年6月22日，德國雷根斯堡大學的研究人員在《Molecular Psychiatry》雜志上發(fā)表了題為“Induced neural progenitor cells and iPS-neurons from major depressive disorder patients show altered bioenergetics and electrophysiological properties”的研究論文，作者研究了8例MDD患者和8例非抑郁對照組的纖維母細胞重編程誘導的神經元祖細胞（Neuronal Progenitor Cells, NPCs）線粒體功能的分子機制。作者發(fā)現MDD患者產生的NPCs的最大呼吸頻率顯著降低，胞質基礎鈣水平改變，體細胞體積變小。這些發(fā)現與早期在MDD患者來源的纖維母細胞中的觀察結果部分一致。此外，作者將NPCs分化誘導為iPS-神經元，并分析其生物物理特性，以研究神經元功能是否與線粒體活性和生物能量學的改變有關。有趣的是，MDD患者來源的iPS-神經元膜電容顯著降低，超極化膜電位降低，Na+電流密度增加，自發(fā)電活動增加。
這些研究結果表明，MDD患者來源的纖維母細胞在重編程誘導為NPCs或進一步分化為iPS-神經元后存在明顯的功能差異，因此可能與MDD的病因有關。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41380-022-01660-1
Nature Communications：揭示氯胺酮發(fā)揮抗抑郁作用的細胞學基礎
氯胺酮可在數小時內減輕抑郁癥狀，但是介導其產生快速抗抑郁作用的機制尚不清楚。
2022年5月12日，美國西北大學范伯格醫(yī)學院的研究人員在《Nature Communications》期刊上發(fā)表了題為“Ketamine activates adult-born immature granule neurons to rapidly alleviate depression-like behaviors in mice”的研究論文。該研究證明了小鼠海馬齒狀回中成年后產生的未成熟顆粒神經元（Adult-Born Immature Granule Neurons, ABINs）的活動是氯胺酮產生快速抗抑郁作用的充分必要條件。氯胺酮在應激和非應激小鼠中均能激活ABINs并產生行為效應。通過化學遺傳學手段來抑制ABINs的活性可以阻斷氯胺酮的抗抑郁作用，表明ABINs活性是行為效應所必需的。相反，神經元數量未變的情況下，激活ABIN成功地模擬了氯胺酮的細胞和行為效應，這表明增加ABINs的活性足以產生快速的抗抑郁作用。
因此，這些結果確定了一個介導氯胺酮產生快速抗抑郁作用的特定細胞群，表明ABINs可能有針對性地限制氯胺酮的副作用，同時保留其治療效果。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1038/s41467-022-30386-5
Neuron：揭示氯胺酮產生持續(xù)抗抑郁作用的細胞特異性分子機制
單次亞麻醉劑量的氯胺酮可產生快速和持續(xù)的抗抑郁效應，為了搞清楚氯胺酮抗抑郁的分子機制。德國馬克斯-普朗克精神病學研究所的科學家通過一系列的分子、電生理、細胞、藥理、行為和功能實驗，在小鼠體內確定了氯胺酮產生持續(xù)抗抑郁作用的細胞類型特異性的轉錄特征，研究成果于2022年5月31日發(fā)表在《Neuron》雜志上，文章題為“Ketamine exerts its sustained antidepressant effects via cell-type-specific regulation of Kcnq2”。該研究發(fā)現Kcnq2基因是氯胺酮在海馬腹側谷氨酸能神經元中作用的重要下游調節(jié)劑。用KCNQ的激活劑進行輔助治療可增強氯胺酮在小鼠中的抗抑郁作用。有趣的是，這些作用是氯胺酮特異性的，因為它們不能調節(jié)經典抗抑郁藥（如依他普侖）的反應。
這些發(fā)現顯著地促進了我們對氯胺酮產生持續(xù)抗抑郁作用機制的理解，具有重要的臨床意義。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.05.001
Science Advances：揭示獎勵改善抑郁樣行為的環(huán)路機制
重度抑郁癥是最普遍的情緒障礙之一，其發(fā)生的原因多種多樣，與遺傳、疾病或環(huán)境有關。食物獎勵或增加獎勵體驗被認為是緩解消極抑郁情緒的一種策略。外側韁核（Lateral Habenula，LHb）參與情緒加工，尤其是抑郁。最近的研究表明，基底前腦（Basal Forebrain, BF）向LHb傳遞獎勵或厭惡信號，然而，BF-LHb環(huán)路在抑郁癥病理生理中的作用仍有待確定。
2022年7月8日，浙江大學李浩洪課題組和暨南大學任超然課題組共同在的在《Science Advances》上發(fā)表了題為“Reward ameliorates depressive-like behaviors via inhibition of the substantia innominata to the lateral habenula projection”的文章。該研究發(fā)現，從無名質（Substantia Innominate, SI；BF亞區(qū)）到LHb的興奮性投射能夠被厭惡刺激激活，而被獎勵刺激所抑制。此外，慢性激活SI-LHb環(huán)路的足以誘導抑郁樣行為，而抑制該環(huán)路能夠緩解慢性應激誘導的抑郁樣行為。作者還發(fā)現，獎勵刺激能夠緩解SI-LHb環(huán)路慢性激活引起的抑郁樣行為。
總之，該研究系統(tǒng)地闡述了SI-LHb環(huán)路在調節(jié)抑郁樣行為中的作用和機制，為更好地破譯LHb在抑郁癥病理生理中的作用提供了重要的見解。
原文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn0193
