發(fā)表期刊：Advanced Science，IF=16.806

合作單位：西湖大學(xué)

合作項(xiàng)目：Q300全定量代謝組

01. 研究介紹

抗生素耐藥性是全球治療致命細(xì)菌感染失敗的原因之一，腸道是共生菌和致病菌共存的儲(chǔ)存庫，由于腸道微生物經(jīng)常直接或間接地暴露于藥物或來自食物鏈的抗生素壓力之中，腸道成為多種抗生素抗性基因（ARG）聚集的熱點(diǎn)部位。目前相關(guān)隊(duì)列研究主要集中在腸道菌群多樣性或特定菌株與疾病/健康的關(guān)系，而對(duì)腸道中抗生素抗性基因與疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系研究較少。本研究基于大規(guī)模的人群隊(duì)列，利用宏基因組學(xué)與代謝組學(xué)技術(shù)，探索人類腸道抗生素抗性基因圖譜及其時(shí)間動(dòng)態(tài)變化與功能變化，為了解腸道抗性基因?qū)θ梭w健康的影響提供根本性的認(rèn)知，也將填補(bǔ)領(lǐng)域內(nèi)的研究空白。

02. 研究思路

▲ 圖1. 探索腸道抗生素抗性組與2型糖尿病關(guān)系的研究框架

03. 研究結(jié)果

1. 納入1200多名中國中老年受試者，對(duì)糞便樣本進(jìn)行宏基因組學(xué)分析，如圖1所示。結(jié)果發(fā)現(xiàn)腸道中19個(gè)ARG主型以及805個(gè)亞型，其中17個(gè)主型和233個(gè)亞型用于后續(xù)分析。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)核心ARG亞型與糖尿病進(jìn)展（健康對(duì)照、糖尿病前期、2型糖尿病T2D）存在緊密相關(guān)。

2. 基于LASSO模型分析，鑒定出25個(gè)ARGs及27個(gè)菌種與T2D相關(guān)，其中Vancomycin_vanX（萬古霉素抗性基因）、Multidrug_emrE（多重抗性基因）、MLS_ermX（大環(huán)內(nèi)酯、林可霉素類和鏈陽霉素類抗性基因）和 Quinolone_norB（氟喹諾酮類抗性基因）與T2D具有顯著的正相關(guān)關(guān)系。隨后基于全基因組關(guān)聯(lián)化分析和孟德爾隨機(jī)化分析發(fā)現(xiàn)，腸道ARG豐富度、Multidrug_emrE以及MLS_ermX與T2D具有正相關(guān)關(guān)系。

3. 基于與糖尿病顯著關(guān)聯(lián)的ARGs，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一個(gè)新的與T2D呈正相關(guān)的糖尿病-ARG評(píng)分（DAS），縱向模型則驗(yàn)證了DAS與糖穩(wěn)態(tài)指標(biāo)表型具有正向關(guān)系，并以胰島素抵抗改變?yōu)橹饕�特征，此外，腸道ARG α-多樣性與心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)具有正相關(guān)關(guān)系。

▲圖2. 人類腸道抗生素抗性基因與腸道細(xì)菌的共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖

4. 進(jìn)一步分析腸道ARG與糞便代謝物關(guān)系，發(fā)現(xiàn)DAS和Vancomycin_vanX與異亮氨酸、亮氨酸具有顯著正相關(guān)關(guān)聯(lián)，DAS和Multidrug_emrE與10-反式十七碳烯酸以及8,11,14-二十碳三烯酸呈正相關(guān)，而與丁酸呈負(fù)相關(guān)。

▲ 圖3. 腸道抗生素耐藥性特征與糞便代謝物（n = 1012）之間的關(guān)聯(lián)分析

小結(jié)

本研究基于大型人群隊(duì)列首次全面地分析了腸道抗生素抗性組與2型糖尿病的關(guān)系，并評(píng)估了相關(guān)抗性基因與糖尿病的因果關(guān)聯(lián)。新的發(fā)現(xiàn)也為抗生素使用和糖尿病進(jìn)展之間的聯(lián)系提供了機(jī)制上的見解，同時(shí)為2型糖尿病的防治提供了嶄新的視角。

參考文獻(xiàn)

Human Gut Antibiotic Resistome and Progression of Diabetes. Advanced Science. 2022.

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