神經(jīng)性厭食癥是一種通過人為刻意節(jié)食等手段引起體重急劇下降為典型特征的進食性障礙。盡管其發(fā)病率低，但卻是神經(jīng)精神疾病死亡率最高的疾病之一。

全基因組學(xué)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)性厭食癥患者基因位點突變最相關(guān)的神經(jīng)元為中腦多巴胺 (DA) 和血清素 (5-HT) 能神經(jīng)元。此外，神經(jīng)性厭食癥患者多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白 (DAT)水平升高，腦脊液中5-HT代謝物增加。腹側(cè)被蓋區(qū) (VTA) 的多巴胺神經(jīng)元（以下簡稱VTA-DA神經(jīng)元后）調(diào)節(jié)進食和身體活動等動機行為。5-HT 主要由中縫背核 (DRN)神經(jīng)元合成，調(diào)控飲食行為，5-HT類似物可誘發(fā)動物出現(xiàn)厭食性行為。

2022年5月美國貝勒醫(yī)學(xué)院徐勇研究團隊在Nature Neuroscience雜志上發(fā)表文章揭示了神經(jīng)性厭食癥神經(jīng)環(huán)路機制：腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺神經(jīng)元投射到中縫背核血清素能神經(jīng)元。

一、多巴胺受體1型抑制攝食行為，2型促攝食

已有研究表明VTA-DA神經(jīng)元低頻率放電活動后通過激活多巴胺2型受體釋放低水平的多巴胺，而高頻放電活動通過激活多巴胺1型受體短暫釋放高水平的多巴胺。研究人員發(fā)現(xiàn)通過低頻（2Hz）光刺激VTA-DA神經(jīng)元后能夠明顯抑制DRN-5-HT神經(jīng)元活性，能夠促進饑餓小鼠的攝食行為。多巴胺2型受體阻斷劑可阻斷上述抑制神經(jīng)元活性和促進攝食的作用。

圖1：不同強度刺激VTA-DA→DRN-5-HT環(huán)路調(diào)控攝食行為
 

而高頻刺激VTA-DA神經(jīng)元后能夠明顯激活DRN-5-HT神經(jīng)元活性，能夠抑制饑餓小鼠的攝食行為，多巴胺1型受體阻斷劑可阻斷激活神經(jīng)元活性和抑制攝食的作用。這就表明低頻刺激VTA-DA→DRN-5-HT通過多巴胺2型受體促進攝食行為，高頻刺激該神經(jīng)環(huán)路后通過多巴胺1型受體抑制攝食行為。
 

二、多巴胺受體由2型到1型引起神經(jīng)厭食癥

通過光纖鈣成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)厭食癥模型小鼠投射到DRN的VTA-DA神經(jīng)元活性增加，慢性抑制其活性后能夠促進攝食，緩解厭食癥狀。

圖2：神經(jīng)厭食癥模型小鼠DRN-5-HT神經(jīng)元活性升高

正常小鼠在24小時禁食后DRN-5-HT神經(jīng)元活性降低，在攝食后活性恢復(fù)。但在神經(jīng)厭食癥模型小鼠DRN-5-HT神經(jīng)元活性升高，即便攝食也不會改變這種神經(jīng)元活性。抑制DRN-5-HT神經(jīng)元活性或抑制5-HT合成后也能夠發(fā)揮改善其厭食癥狀。

研究人員通過病毒工具特異性敲除DRN腦區(qū)神經(jīng)元多巴胺1型受體能夠促進神經(jīng)厭食癥模型小鼠攝食，減少其死亡率。這種改善神經(jīng)厭食癥模型小鼠癥狀的作用也發(fā)生在特異性敲除DRN-5-HT神經(jīng)元多巴胺1型受體或注射多巴胺1型受體拮抗劑。

敲除DRN腦區(qū)神經(jīng)元多巴胺2型受體后小鼠在經(jīng)歷神經(jīng)厭食訓(xùn)練后并不會發(fā)展成為厭食癥。有意思的是，在該敲除小鼠放置轉(zhuǎn)輪自由跑步運動后出現(xiàn)體重減輕的癥狀。

總的來說，本文揭示了不同強度的激活VTA-DA后依賴于不同的受體引起DRN-5-HT活性差異性變化：弱刺激VTA-DA后依賴于多巴胺2型受體抑制DRN-5-HT神經(jīng)元活性，促進攝食；強刺激VTA-DA后依賴于多巴胺1型受體激活DRN-5-HT神經(jīng)元活性，抑制攝食。

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