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應(yīng)用紀要：2022年5月代謝組學(xué)文獻精選解析

瀏覽次數(shù)：1437　發(fā)布日期：2022-6-13　來源：麥特繪譜

導(dǎo)讀目錄

1. Gut Microbes | 以粘蛋白聚糖為食的活潑瘤胃球菌在腸道和大腦通訊中的作用

2. Hepatology | 腸道微生物群代謝重編程和功能性膽汁酸變化是NAFLD發(fā)展的基礎(chǔ)

3. Nature Metabolism | 非氧化磷酸戊糖途徑調(diào)控Treg細胞功能及其分子機制

4. Nature Metabolism | 肥胖患者巨噬細胞PEPD失調(diào)決定脂肪組織纖維炎癥和胰島素抵抗

5. Cell Metabolism | 禁食通過酮體信號誘導(dǎo)肌肉干細胞處于深度靜止?fàn)顟B(tài)

6. Cell Metabolism | 菌群的脯氨酸代謝改變影響抑郁癥

7. Cell Metabolism | PRMT7缺失重編程甘氨酸代謝以選擇性根除CML中的LSCs

8. Neuron | 腸道5-羥色胺能神經(jīng)元產(chǎn)生5-HT促進CSCs自我更新和腫瘤發(fā)生

一、 Gut Microbes | 以粘蛋白聚糖為食的活潑瘤胃球菌在腸道和大腦通訊中的作用

腸道菌群在人類健康和疾病中起著至關(guān)重要的作用。活潑瘤胃球菌（R. gnavus）是人類腸道菌群的一種常見成員，在炎癥性腸病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病中過度表達。既往研究表明，R. gnavus捕食粘蛋白的能力依賴于菌株，并與唾液酸代謝相關(guān)。本研究提供了R. gnavus代謝物通過調(diào)節(jié)成年海馬中的顆粒細胞發(fā)育和突觸可塑性來影響大腦調(diào)節(jié)和功能的初步見解。進一步支持了R. gnavus在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用機制。

1. 與無菌（GF）小鼠相比， R. gnavus ATCC 29149 定植小鼠（Rg-小鼠）的盲腸內(nèi)容物、血液和大腦中的主要唾液酸衍生物發(fā)生變化，同時腸道粘液中唾液酸殘基的百分比顯著降低。

2. 通過非靶向代謝組學(xué)分析鑒定到幾種R. gnavus衍生的代謝物，與GF小鼠相比，Rg-小鼠的盲腸內(nèi)容物中檢測到與腦功能相關(guān)的代謝物（色胺、吲哚和膽堿代謝物）產(chǎn)量增加。

3. 與GF小鼠相比，在Rg-小鼠的神經(jīng)原性部位觀察到PSA-NCAM+顆粒細胞（擴增細胞和未成熟細胞）的數(shù)量顯著減少，并在附近招募吞噬性小膠質(zhì)細胞。

4. Rg-小鼠在Y型迷宮試驗中表現(xiàn)更好，表明與GF小鼠相比，Rg-小鼠的空間記憶能力有所提高，而焦慮、運動活動和物體識別記憶在Rg-小鼠和GF小鼠之間沒有表現(xiàn)出差異。

The role of the mucin-glycan foraging Ruminococcus gnavus in the communication between the gut and the brain. Gut Microbes. 2022

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提取碼：px9m

二、 Hepatology | 腸道微生物群代謝重編程和功能性膽汁酸變化是NAFLD發(fā)展的基礎(chǔ)

膽汁酸具有許多與非酒精性脂肪肝（NAFLD）病理生理學(xué)相關(guān)的特性。肝硬化患者腸道微生物群修飾膽汁酸脫氧膽酸的循環(huán)水平升高。為了進一步闡明其相關(guān)的腸道微生物群在進行性重度NAFLD中的作用，本文利用多組學(xué)的方式探究了膽汁酸代謝在NAFLD發(fā)生發(fā)展中的作用，為NAFLD相關(guān)生物標(biāo)志物的篩選和治療提供依據(jù)和參考。

1. 在不同NAFLD表型的隊列中進行了糞便的多組學(xué)研究，包括16s rRNA測序、微生物轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)。發(fā)現(xiàn)從脫氧膽酸（DCA）中提取的幾種微生物來源的膽汁酸（甘脫氧膽酸、7-酮脫氧膽酸、脫氫膽酸）隨著疾病活動和纖維化階段的增加而增加。這些與DCA和下游代謝物合成所需的微生物膽鹽水解酶、膽汁酸操縱子（BacD）和羥基類固醇脫氫酶（hdhA）的表達增加有關(guān)。

2. 含DCA生成基因的擬桿菌科（Bacteroidetes）和毛螺菌科（Lachnospiraceae）的幾個屬隨著疾病嚴重程度的增加而增加，而一些對DCA抗菌作用敏感的潛在有益微生物（如瘤胃球菌科）則減少。

3. 另一項NASH的獨立隊列證實DCA及其軛合物與晚期纖維化相關(guān)；這些數(shù)據(jù)的臨床相關(guān)性在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）臨床試驗的一個獨立隊列中得到證實，其中DCA及其結(jié)合物與晚期纖維化相關(guān)。

4. 在安慰劑治療的患者中，纖維化消退患者的DCA下降，而纖維化進展患者的DCA上升。代償性肝硬化患者失代償期DCA進一步升高。

Metabolic reprogramming of the intestinal microbiome with functional bile acid changes underlie the development of NAFLD. Hepatology. 2022

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三、 Nature Metabolism | 非氧化磷酸戊糖途徑調(diào)控Treg細胞功能及其分子機制

調(diào)節(jié)性T (Treg)細胞對于維持免疫穩(wěn)態(tài)和預(yù)防自身免疫至關(guān)重要。已知葡萄糖酵解、脂肪酸氧化和氨基酸分解代謝等都參與Treg細胞功能調(diào)控。非氧化磷酸戊糖途徑(PPP)可以通過改變代謝物流向來滿足細胞的功能需求。非氧化PPP是否參與免疫細胞如Treg細胞的代謝與功能調(diào)控尚不清楚。本研究揭示非氧化PPP對調(diào)節(jié)性T（Treg）細胞代謝模式及細胞功能的調(diào)控機制。

1. 在Treg細胞中，轉(zhuǎn)酮酶(TKT)是一種非氧化性PPP不可或缺的酶，Treg特異性TKT缺陷會導(dǎo)致小鼠發(fā)生致命的自身免疫性疾病，盡管Treg數(shù)量正常且Foxp3表達水平正常，但Treg抑制能力受損。

2. TKT缺失的Treg細胞誘導(dǎo)的糖酵解減少和氧化應(yīng)激增強代償性地增加了脂肪酸和氨基酸的分解代謝，導(dǎo)致線粒體適應(yīng)性受損和不受控制氧化磷酸化。

3. TKT缺陷型Treg細胞中觀察到與其他代謝物不一致的α-酮戊二酸（α-KG）水平，α-KG的還原羧化驅(qū)動胞質(zhì)NADPH的生成，對抗氧化應(yīng)激，這種轉(zhuǎn)變導(dǎo)致DNA高甲基化和染色質(zhì)可及性降低。從而限制Treg細胞的功能基因表達和抑制活性。

4. 自身免疫性疾病患者的Treg細胞中TKT水平也出現(xiàn)下調(diào)。

Non-oxidative pentose phosphate pathway controls regulatory T cell function by integrating metabolism and epigenetics. Nat Metab. 2022

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提取碼：i3lc

四、Nature Metabolism | 肥胖患者巨噬細胞PEPD失調(diào)決定脂肪組織纖維炎癥和胰島素抵抗

隨著肥胖的進展，脂肪組織中無菌性炎癥和促纖維化細胞的激活導(dǎo)致了脂肪組織纖維化。與肥胖程度相比，脂肪組織纖維化和炎癥程度是代謝并發(fā)癥更加重要的危險因素。PEPD（脯氨酰氨基酸酶）負責(zé)降解含脯氨酸的二肽， PEPD缺乏膠原代謝受損會導(dǎo)致纖維化疾病。但PEPD在脂肪組織纖維化中的作用尚不清楚。本文研究揭示了脂肪組織纖維炎癥和代謝紊亂嚴重程度取決于PEPD活性和PEPD在細胞外的水平。

1. 研究人員首先檢測了7組人群隊列中脂肪組織PEPD 轉(zhuǎn)錄表達、酶活性和分泌量，發(fā)現(xiàn)肥胖人群內(nèi)臟白色脂肪組織中的PEPD表達量顯著低于正常人群。在肥胖人群和小鼠中，PEPD在脂肪組織中的表達量和活性降低，并被釋放到血液中來促進脂肪組織纖維化和胰島素抵抗。

2. 采用遺傳學(xué)或藥理學(xué)方法抑制PEPD的酶活，均可導(dǎo)致小鼠脂肪組織纖維化。除了可以在細胞內(nèi)發(fā)揮酶促功能外，PEPD還可以通過EGFR信號增強巨噬細胞和脂肪細胞的纖維性炎癥反應(yīng)，從而促進脂肪組織纖維化和胰島素抵抗。

3. 基因敲除實驗證實PEPD酶活性降低與PEPD的全身水平升高有關(guān)，而這是脂肪組織纖維化和胰島素抵抗的致病性觸發(fā)因素。

4. 全局整合相關(guān)矩陣分析和EFA，整合了四種PEPD相關(guān)的體內(nèi)動物實驗?zāi)Ｐ汀０l(fā)現(xiàn)巨噬細胞釋放的PEPD可以促進胰島素抵抗，可以作為脂肪組織纖維素性炎癥的生物標(biāo)志物，并且可以作為脂肪組織纖維化、肥胖相關(guān)胰島素抵抗和2型糖尿病的潛在治療靶點。

Dysregulation of macrophage PEPD in obesity determines adipose tissue fibro-inflammation and insulin resistance. Nat Metab. 2022

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提取碼：qec1

五、Cell Metabolism | 禁食通過酮體信號誘導(dǎo)肌肉干細胞處于深度靜止?fàn)顟B(tài)

禁食可導(dǎo)致細胞和組織進入受保護狀態(tài)，在這種狀態(tài)下它們對環(huán)境壓力和毒性具有高度抵抗力。在某些情況下，禁食可以加速多種組織類型的再生。然而，禁食對肌肉再生的影響尚不清楚。本研究全面闡述了禁食對肌肉組織修復(fù)和肌肉干細胞（MuSC）功能的影響。

1. 在禁食0、1、2和2.5天的小鼠中破壞其下后肢的脛骨前(TA)肌肉，并在恢復(fù)7天后，分離肌肉并通過再生肌纖維橫截面積(CSA)測量肌肉再生，結(jié)果顯示，隨著受傷前禁食時間的增加，肌肉修復(fù)出現(xiàn)延遲。

2. 對已經(jīng)禁食2.5天并在受傷前1、2、3或7天重新喂食的小鼠，測量其肌肉修復(fù)程度，結(jié)果顯示，盡管體重完全恢復(fù)，但其肌肉再生延遲持續(xù)到重新喂食后3天，提示禁食使肌肉再生出現(xiàn)延遲，這種作用在重新喂食后仍持續(xù)數(shù)天。

3. 禁食小鼠后分離靜止的MuSCs，結(jié)果顯示，與對照MuSC相比，禁食導(dǎo)致MuSC進入深度靜止?fàn)顟B(tài)(DQ)，其特征是修復(fù)延遲，但增強了對營養(yǎng)、細胞毒性和增殖壓力的恢復(fù)能力。同樣，給小鼠喂食生酮飲食或給它們補充外源性酮體也導(dǎo)致MuSC進入DQ狀態(tài)。

4. 酮體之一的β-羥基丁酸(BHB)，通過非代謝機制直接誘導(dǎo)MuSC進入DQ狀態(tài)；β-羥基丁酸在MUSCs中通過抑制HDAC1來促進p53的乙�；突罨�；向小鼠注射p53激活劑促進MuSC進入DQ和增強的恢復(fù)力。

Fasting induces a highly resilient deep quiescent state in muscle stem cells via ketone body signaling. Cell Metabolism. 2022

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六、Cell Metabolism | 菌群的脯氨酸代謝改變影響抑郁癥

近年來，腸道菌群的研究揭示了腸-腦軸在精神疾病中的重要作用，但缺乏關(guān)于抑郁癥-腸道菌群的縱向研究。本研究通過縱向、多隊列和多組學(xué)方法來揭示依賴于腸道菌群的脯氨酸代謝變化對抑郁癥的影響，并提示減少飲食來源的脯氨酸或可有效改善抑郁。

1. 納入116名參與者的縱向隊列，進行宏基因組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，健康組及不同抑郁癥程度患者之間的菌群組成存在顯著差異；功能上脯氨酸和谷氨酸代謝、GABA能突觸等功能與抑郁癥篩查量表得分（PHQ-9）顯著相關(guān)。

2. 對血漿和糞便樣本進行代謝組學(xué)檢測，確定了與PHQ-9得分相關(guān)的代謝物；并在第二個驗證隊列進行驗證，揭示循環(huán)脯氨酸與抑郁得分顯著正相關(guān)。

3. 給予小鼠標(biāo)準(zhǔn)飲食和添加脯氨酸的飲食，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，補充脯氨酸加速小鼠的抑郁癥樣行為�；颊叩哪X鐵沉積以及多個與rich-hub相關(guān)的腦部區(qū)域與抑郁程度或Pro水平相關(guān)。

4. 將抑郁癥患者的糞菌移植到抗生素處理過的小鼠中，對小鼠的內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)樣本進行RNA測序分析，發(fā)現(xiàn)編碼GABA/脯氨酸轉(zhuǎn)運蛋白的基因與PHQ-9顯著相關(guān)。

5. 在果蠅模型中敲低神經(jīng)元中脯氨酸/GABA轉(zhuǎn)運蛋白基因，可以抵抗機械應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁狀態(tài)；給果蠅單一定植GABA高效生產(chǎn)者植物乳桿菌可抵抗抑郁狀態(tài)。

Microbiota alterations in proline metabolism impact depression. Cell Metabolism. 2022

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七、Cell Metabolism | PRMT7缺失重編程甘氨酸代謝以選擇性根除CML中的LSCs

慢性髓性白血病(CML)中的白血病干細胞(LSCs)源自造血干細胞(HSCs)的轉(zhuǎn)化，并由BCR-ABL 融合癌基因啟動，蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(PRMT) 家族在白血病進展中參與表觀遺傳調(diào)控。PRMT家族有望成為LSCs的潛在治療靶點，但PRMT7在維持LSCs中的關(guān)鍵作用尚不清楚。本研究探討了 PRMT7 在維持慢性粒細胞白血病 (CML) 中的白血病干細胞 (LSC) 中的作用。

1. PRMT7的遺傳缺失及PRMT7小分子特異性抑制劑的開發(fā)和測試表明，在CML小鼠模型和人原代 CML CD34+細胞中，靶向PRMT7可延緩白血病發(fā)展并損害LSCs的自我更新，而不影響正常造血功能。

2. 機制上，PRMT7在CML中是白血病發(fā)生和LSCs維持所必需的，PRMT7的缺失導(dǎo)致甘氨酸脫羧酶的表達減少，導(dǎo)致甘氨酸代謝重新編程以產(chǎn)生甲基乙二醛從而損害LSCs。

3. 蛋白質(zhì)精氨酸甲基化在維持CSCs中調(diào)節(jié)甘氨酸代謝，研究將組蛋白精氨酸甲基化與甘氨酸代謝聯(lián)系起來，共同揭示PRMT7可作為根除CML中LSCs的潛在治療靶點，同時避免健康HSCs受損。

Loss of PRMT7 reprograms glycine metabolism to selectively eradicate leukemia stem cells in CML. Cell Metabolism. 2022

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八、Neuron | 腸道5-羥色胺能神經(jīng)元產(chǎn)生5-HT促進CSCs自我更新和腫瘤發(fā)生

結(jié)直腸癌干細胞（CSCs）是一小群具有自我更新和分化能力的腫瘤細胞，在腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、耐藥和復(fù)發(fā)等過程中起關(guān)鍵作用。腸神經(jīng)細胞是腸道中最豐富的細胞之一，腸道肌間叢中的5-羥色胺能神經(jīng)元如何調(diào)控CSCs自我更新及腫瘤發(fā)生的機制仍不明確。本研究表明腸神經(jīng)細胞是CSC自我更新和結(jié)直腸腫瘤發(fā)生所必需的。

1. 通過球體形成試驗篩選了11種神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)現(xiàn)5-HT顯著促進CSCs球的形成，并在葡聚糖硫酸鈉/偶氮氧甲烷（DSS/AOM）誘導(dǎo)Lgr5GFP小鼠CSC模型和血清素轉(zhuǎn)運蛋白敲除(Sert KO)小鼠發(fā)現(xiàn)5-HT促進CSCs 的自我更新和結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生。

2. 通過敲低或構(gòu)建5-HT受體HTR1B、HTR1D 和 HTR1F三重敲除TKO細胞、HTR1 拮抗劑Methiothepin和DSS/AOM等干預(yù)證明5-HT信號通過HTR1B、HTR1D 和 HTR1F 受體促進CSCs干性和腫瘤發(fā)生，并與 5-HT結(jié)合以啟動Wnt/β-catenin信號傳導(dǎo)。

3. 5-羥色胺能神經(jīng)元表達Tph2以產(chǎn)生5-HT，CRC相關(guān)菌群代謝物異戊酸促進肌間叢細胞中Tph2的表達，從而導(dǎo)致5-HT產(chǎn)生，5-HT信號與 CRC嚴重程度正相關(guān)，阻斷小鼠體內(nèi)的5-HT信號不僅可以抑制CSCs自我更新，還對CRC的治療有效。