腹瀉性大腸桿菌（diarrheagenic E. coli, DEC）對(duì)奶牛健康造成了嚴(yán)重威脅，而抗菌藥物的濫用導(dǎo)致該細(xì)菌的耐藥性問(wèn)題日益突出，其導(dǎo)致的腸道疾病愈加復(fù)雜，防控難度更大，亟需開(kāi)發(fā)安全高效的抗菌素替代物。
 

5月28日，中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院李勝利教授和曹志軍教授團(tuán)隊(duì)在微生物學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊《Microbiome》（IF=14.65）在線發(fā)表了題為Gut microbiota-derived ursodeoxycholic acid from neonatal dairy calves improves intestinal homeostasis and colitis to attenuate extended-spectrum β-lactamase-producing enteroaggregative Escherichia coli infection（新生犢牛腸道菌群代謝物熊去氧膽酸可調(diào)控腸道穩(wěn)態(tài)和結(jié)腸炎，從而緩解產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸黏附性大腸桿菌感染）的研究論文。該成果利用微生物組和代謝組學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸黏附性大腸桿菌（ESBL-EAEC）感染引發(fā)的腹瀉犢牛糞便菌群結(jié)構(gòu)和代謝物表達(dá)譜不同于健康犢牛，研究結(jié)果揭示了熊去氧膽酸（Ursodeoxycholic acid, UDCA）可作為調(diào)控犢牛腸道健康的重要“標(biāo)志物”。（麥特繪譜提供代謝組學(xué)檢測(cè)服務(wù)）

研究人員對(duì)健康和腹瀉的新生犢牛進(jìn)行微生物組和代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶腸黏附性大腸桿菌（ESBL-EAEC）感染引發(fā)的腹瀉犢牛糞便菌群結(jié)構(gòu)和代謝物表達(dá)譜不同于健康犢牛，其中健康牛糞中UDCA水平顯著高于腹瀉犢牛，相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)UDCA和丁酸球菌（Butyricoccus）、糞桿菌（Faecalibacterium）、瘤胃球菌（Ruminococcus）、柯林斯菌（Collinsella）和科里氏桿菌（Coriobacterium）等腸道共生菌屬的相對(duì)豐度顯著正相關(guān)（圖1）。

圖1. 犢牛腸道代謝物的動(dòng)態(tài)變化

進(jìn)一步探究其調(diào)控機(jī)制發(fā)現(xiàn)UDCA可以通過(guò)TGR5-NF-κB信號(hào)通路介導(dǎo)抗炎反應(yīng)。在新生小鼠腸道感染模型和敗血癥模型中，UDCA可以緩解結(jié)腸炎的發(fā)生。將健康小鼠的糞菌移植給受體小鼠可以幫助其抵御ESBL-EAEC感染，促進(jìn)“健康菌群”定植，進(jìn)而產(chǎn)生大量短鏈脂肪酸（圖2）。

圖2. 熊去氧膽酸調(diào)控新生小鼠腸道穩(wěn)態(tài)

上述研究結(jié)果首次揭示了UDCA是犢牛腸道健康的重要生物“標(biāo)志物”，探究膽汁酸代謝通路及其抗菌機(jī)制將為遏制牧場(chǎng)DEC耐藥性產(chǎn)生和傳播，減少抗菌藥物使用提供重要的理論基礎(chǔ)。

中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科學(xué)技術(shù)學(xué)院曹志軍教授為通訊作者，中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)博士后何至遠(yuǎn)和博士研究生馬玉林為該論文的第一作者。中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)奶牛營(yíng)養(yǎng)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人李勝利教授，中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院汪洋教授和胡艷欣教授對(duì)本研究給予了大力支持。本研究由科技部“十四五”國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（(2021YFF1000703-03)）和學(xué)校“2115”人才培育發(fā)展支持計(jì)劃（00109017）資助。

另外，3月份該研究團(tuán)隊(duì)還在《Frontiers in Nutrition》（IF=6.576）雜志上發(fā)表一篇題為Protective Effects of Intestinal Gallic Acid in Neonatal Dairy Calves Against Extended-Spectrum β-lactamase Producing Enteroaggregative Escherichia coli Infection: Modulating Intestinal Homeostasis and Colitis的研究論文。（麥特繪譜提供代謝組學(xué)檢測(cè)服務(wù)）

沒(méi)食子酸(Gallic acid, GA)是一種來(lái)自植物的天然次生代謝物，因其優(yōu)良的抗炎和抗氧化特性而越來(lái)越受到人們的關(guān)注。本研究通過(guò)對(duì)新生犢牛糞便樣本進(jìn)行多組學(xué)分析，揭示了微生物群和代謝物之間的差異。ESBL-EAEC感染主要影響腸道微生物群結(jié)構(gòu)，特別是Collinsella和Coriobacterium，此外，SCFA和其他一些關(guān)鍵益生元也顯著下調(diào)。隨后，在新生小鼠腸道感染模型和敗血癥模型中，口服GA能夠緩解結(jié)腸炎的發(fā)生及恢復(fù)結(jié)腸SCFA的產(chǎn)生。進(jìn)一步將GA干預(yù)的小鼠糞菌移植給受體小鼠，能夠改善由ESBL-EAEC感染引起的腸道菌群失調(diào)、疾病癥狀，促進(jìn)“健康菌群”的定植和SCFA產(chǎn)生。該研究為GA介導(dǎo)的新生牲畜結(jié)腸炎緩解提供了新的見(jiàn)解。GA作為潛在的抗菌藥物或協(xié)同劑在未來(lái)牲畜ESBL-EAEC控制中具有良好的治療作用。

圖3. GA干預(yù)小鼠糞菌移植(FMT)改善ESBL-EAEC感染誘導(dǎo)的結(jié)腸炎

 參考文獻(xiàn) 

1. Gut microbiota-derived ursodeoxycholic acid from neonatal dairy calves improves intestinal homeostasis and colitis to attenuate extended-spectrum β-lactamase-producing enteroaggregative Escherichia coli infection. Microbiome. 2022. https://doi.org/10.1186/s40168-022-01269-0

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2. Protective Effects of Intestinal Gallic Acid in Neonatal Dairy Calves Against Extended-Spectrum β-lactamase Producing Enteroaggregative Escherichia coli Infection: Modulating Intestinal Homeostasis and Colitis. Frontiers in Nutrition. 2022. https://doi.org/10.3389/fnut.2022.864080

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