發(fā)表期刊：JCI Insight，IF=8.315

合作單位：首都醫(yī)科大學(xué)

合作項目：Q300全定量代謝組

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研究介紹

流行病學(xué)研究表明，全球急性髓細胞白血病（AML）的發(fā)病率和死亡率在過去的28年里持續(xù)上升，而苯暴露被認為是一個不可忽視的危險因素。目前職業(yè)接苯人群的早期健康監(jiān)護和苯中毒的診斷主要依賴外周血象。研究表明，1 ppm的空氣苯暴露雖然不會引起白細胞的變化，但骨髓造血功能的更新和分化能力已嚴(yán)重下降。因此，發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵的早期效應(yīng)分子對苯暴露高危人群的早期識別及慢性苯中毒和白血病的預(yù)防至關(guān)重要。本研究利用靶向代謝組學(xué)分析職業(yè)苯暴露工人和健康人群的血漿代謝物差異，并進一步在小鼠模型中進行驗證。這項工作揭示了苯致血液毒性的關(guān)鍵代謝特征，并為苯暴露的早期健康篩查提供了一組潛在的效應(yīng)分子。

圖1. 脂肪酸代謝中斷與苯致血液毒性的關(guān)系

研究思路

圖2. 研究流程

研究結(jié)果

1. 納入86名低水平苯暴露工人和76名健康對照，利用UPLC-MS/MS檢測尿液中4種典型的暴露標(biāo)志物（苯巰基尿酸（SPMA）、反式，反式-己二烯二酸（tt-MA）、2-甲基馬尿酸（2-MHA）和3-甲基馬尿酸（3-MHA）進行苯暴露評估。隨后比較了兩組人群全血細胞和肝功能指標(biāo)的改變。

2. 血漿靶向代謝組分析共獲得28個差異代謝物，其中脂肪酸居多，其次包括氨基酸、碳水化合物、有機酸等。與健康對照組相比，苯暴露組脂肪酸水平一致下調(diào)，表明脂肪酸的異常改變可能在苯致血液毒性中發(fā)揮重要作用。

3. 進一步通過皮下注射苯15天、30天和45天構(gòu)建了苯血液毒性小鼠模型以驗證人群結(jié)果并探究脂肪酸的動態(tài)變化。結(jié)果顯示，苯血液毒性小鼠血漿中有8種脂肪酸與苯暴露工人一致。此外，脂肪酸水平在第15天時下降，從第30天開始有所上升，在第45天呈現(xiàn)顯著差異。這表明，早期接觸苯可能會導(dǎo)致脂肪酸水平略有下降，隨著暴露時間的延長，造血毒性加重，小鼠代謝逐漸紊亂和失代償。

圖3. 小鼠苯暴露處理15天、30天和45天的代謝物變化

4. 隨后分析了差異脂肪酸、尿苯代謝物和白細胞之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)苯暴露工人的白細胞減少與尿SPMA增加顯著相關(guān)。白細胞與8種脂肪酸均呈顯著正相關(guān)。這些結(jié)果進一步在回歸分析中得到驗證。以上結(jié)果表明這些脂肪酸可能是苯誘導(dǎo)血液毒性的關(guān)鍵介質(zhì)。

圖4. 血漿脂肪酸與白細胞和SPMA的回歸分析

參考文獻

Plasma metabolomics study reveals the critical metabolic signatures for benzene-induced hematotoxicity. JCI Insight. 2022.

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提取碼：5ruo

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