導讀目錄
1. Nature metabolism | 具核梭桿菌代謝產(chǎn)物甲酸鹽加劇結(jié)直腸癌進展
2. Circulation | 脂質(zhì)組學剖析人心臟代謝疾病風險和膳食脂肪調(diào)節(jié)的影響
3. Microbiome | 人腸道菌群中的硫代謝基因的多樣性和分布及其與結(jié)直腸癌的關(guān)聯(lián)
4. Science | 細菌通過神經(jīng)元Nod2感知調(diào)節(jié)食欲和體溫
5. Cell Metabolism | 組蛋白乳酸化可正反饋調(diào)控阿爾茨海默病中小膠質(zhì)細胞葡萄糖代謝
6. Microbiome | 腸腦軸通過破壞短鏈脂肪酸代謝參與慢性腦灌注不足
7. Nature Microbiology | 乳酸桿菌的半胱氨酸依賴性是陰道微生物群調(diào)節(jié)的潛在治療靶點
8. Nature Aging | 極長壽老人宏基因組和代謝組的重塑及其與遺傳和社會經(jīng)濟因素的關(guān)系
一. Nature metabolism | 具核梭桿菌代謝產(chǎn)物甲酸鹽加劇結(jié)直腸癌進展
結(jié)直腸癌(CRC)腫瘤發(fā)病率排名第三,癌癥死亡率居第二,腸道微生物組是結(jié)直腸癌 (CRC) 期間免疫調(diào)節(jié)和促腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵參與者,腸道微生物組與宿主之間與腫瘤細胞代謝相關(guān)的串擾在很大程度上仍未得到探索。本研究表明甲酸鹽是一種由 CRC 相關(guān)具核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum,F(xiàn)n)產(chǎn)生的代謝物,可促進 CRC 進展。
1. 收集63例CRC患者和52例健康人的糞便樣本進行16S rRNA測序進行差異菌屬分析,并借助宏基因組分析工具PathSeq識別CRC組織相關(guān)的細菌屬和物種,發(fā)現(xiàn)CRC患者糞便和組織中的具核梭桿菌水平均升高,且與共識分子亞型3(CMS3,代謝失調(diào))相關(guān)。
2. 將CRC細胞系T18與Fn在模塊化灌注生物反應器系統(tǒng)(HuMiX)共培養(yǎng)后分泌甲酸鹽,且與上述各種 Fn 菌株共培養(yǎng)后,CRC 細胞中與 AhR 信號通路和癌癥干細胞(CSC)相關(guān)的基因增加,通過檢測甲酸鹽處理的 T18 細胞、人和APCmin 小鼠類器官中CSC標志物醛脫氫酶 1 (ALDH1)的蛋白水平和活性提示甲酸鹽在癌細胞中誘導 CSC 特征。
3. T18細胞進行RNA-seq的IPA分析提示AhR 信號傳導被顯著激活,甲酸誘導AhR 核轉(zhuǎn)位并在小鼠水平得到驗證,且AhR抑制劑能夠緩解甲酸鹽對CRC細胞侵襲的影響,表明Fn衍生的甲酸鹽通過激活AhR誘導的癌癥干性來誘導細胞侵襲,AhR抑制劑可能對攜帶 Fn 的 CRC 具有潛在治療意義。
The gut microbial metabolite formate exacerbates colorectal cancer progression. Nature metabolism. 2022.
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(提取碼:3j1c)
二. Circulation | 脂質(zhì)組學剖析人心臟代謝疾病風險和膳食脂肪調(diào)節(jié)的影響
血漿中總甘油三酯 (TG)、高密度和低密度脂蛋白膽固醇的濃度是心臟代謝疾。–VD)和2型糖尿病(T2D)的重要預測因子和潛在致病因素。飲食和內(nèi)源性產(chǎn)生的脂肪酸(FA)以游離形式或作為復雜脂質(zhì)分子的重要部分形成各組織的脂質(zhì)組,本研究采用高通量脂質(zhì)組學來獲得脂質(zhì)類特異性FA成分,從而詳細研究脂質(zhì)代謝和心臟代謝疾病之間的關(guān)系。
1. 歐洲癌癥和營養(yǎng)前瞻性調(diào)查 (EPIC) 波茨坦隊列研究選取551例CVD和775例T2D檢測到282種不同類型FA基線血漿濃度并與多變量校正Cox模型結(jié)果進行相關(guān)性分析,幾種單酰基甘油和雙;视椭械腇A16:0和FA18:0與兩種疾病風險相關(guān),膽固醇酯、游離脂肪酸和鞘脂與CVD相關(guān),而幾種(甘油)磷脂與T2D特異性相關(guān)。
2. 在膳食干預和血管功能隨機對照試驗(DIVAS)中測試了113例食用富含飽和脂肪酸(對照組SFA)、單不飽和脂肪酸(MUFA)、單不飽和脂肪酸和6種多不飽和脂肪酸的混合物(Mixed UFA)16周的人群,發(fā)現(xiàn)與SFA相比,UFA飲食會影響 19 種與風險相關(guān)的脂質(zhì),UFA干預降低了高風險相關(guān)脂質(zhì),并增加了低風險相關(guān)脂質(zhì)。
3. 研究發(fā)現(xiàn)CVD和T2D的風險相關(guān)脂質(zhì)不同,且略有重疊,體現(xiàn)了不同的病因依據(jù),通過比較富含 SFA與UFA 飲食的效果,提示幾種風險相關(guān)的脂類對膳食脂肪調(diào)節(jié)的敏感性,TG 和 DG 中含 FA16:0 與T2D 和 CVD 密切相關(guān)。
Deep Lipidomics in Human Plasma-Cardiometabolic Disease Risk and Effect of Dietary Fat Modulation. Circulation. 2022.
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三 . Microbiome | 人腸道菌群中的硫代謝基因的多樣性和分布及其與結(jié)直腸癌的關(guān)聯(lián)
最近的證據(jù)表明菌群硫化作用是結(jié)直腸癌 (CRC) 的潛在觸發(fā)因素。菌群硫化作用在人體結(jié)腸中使用無機(硫酸鹽)和有機(;撬/半胱氨酸/蛋氨酸)底物產(chǎn)生遺傳毒性硫化氫 (H2S)。表明人類腸道菌群中的硫代謝可能比最初認為的作用更為廣泛。基于此,本研究對人腸道菌群中的硫代謝基因進行了深入分析,并鑒定出了與結(jié)直腸癌相關(guān)的硫酸鹽還原基因。
1. 使用來自公開可用的糞便宏基因組的約17,000個細菌基因組,對265名健康對照、112名結(jié)腸腺瘤患者及290名結(jié)腸癌患者的腸道菌群中參與者硫代謝基因的多樣性進行研究。
2. 鑒定出142個菌屬具有硫酸鹽還原基因,且有機與無機硫酸鹽還原基因均與結(jié)直腸癌相關(guān)。
3. 進一步研究發(fā)現(xiàn),在人體腸道中厭氧亞硫酸鹽還原酶(asr)基因的豐度是異化亞硫酸鹽還原酶(dsr)的兩倍,表明Asr可能是人類腸道中硫酸鹽還原的更重要因素。
4. 確定了能在厭氧環(huán)境中還原;撬釣镠2S的多種潛在途徑,并發(fā)現(xiàn)了含有這些途徑的新菌屬。
5. 有機硫代謝基因的普遍存在表明未充分研究的底物(含硫氨基酸半胱氨酸和甲硫氨酸)可能是人類腸道中微生物來源的H2S的豐富來源。
Diversity and distribution of sulfur metabolic genes in the human gut microbiome and their association with colorectal cancer. Microbiome. 2022.
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四. Science | 細菌通過神經(jīng)元Nod2感知調(diào)節(jié)食欲和體溫
腸道菌群釋放的化合物存在于血液中,可以調(diào)節(jié)宿主的生理過程,如免疫、代謝和大腦功能。這一系列操作是通過“腸-腦軸”來實現(xiàn)的。據(jù)報道“腸-腦軸”發(fā)生改變會導致應激反應和行為改變。但大腦神經(jīng)元是否可以直接感知細菌成分,以及細菌是否可以通過調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)元來調(diào)節(jié)宿主生理過程還是未知的。本研究在菌群如何調(diào)控腦神經(jīng)進而調(diào)控代謝的問題上取得了新的突破。
1. 通過腦成像技術(shù)確認了小鼠的核苷酸寡聚結(jié)構(gòu)域(NOD2)受體由大腦下丘腦等區(qū)域的神經(jīng)元表達,并發(fā)現(xiàn)當這些神經(jīng)元與腸道中的胞壁肽接觸時電活動會受到抑制。
2. 在抑制性GABA能中間神經(jīng)元或興奮性CamKII陽性中間神經(jīng)元,并在對應神經(jīng)元中進行NOD2敲除。發(fā)現(xiàn)老年雌性小鼠比正常小鼠吃得更多,體重增加得更多,還表現(xiàn)出筑巢意愿降低。
3. 老年小鼠對胞壁酰二肽(MDP)反應更為敏感,且老年雌性小鼠大腦中對MDP敏感的下丘腦弓狀核(ARC)和背內(nèi)側(cè)核(DMH)區(qū)域恰好負責攝食和體溫維持。
4. 在ARC和DMH兩個腦區(qū)特異性敲除Nod2后,雌性小鼠的體重顯著增加,攝食次數(shù)增加,體溫調(diào)控異常,筑巢行為減弱。表明位于下丘腦ARC和DMH腦區(qū)中GABA能中間神經(jīng)元的Nod2受體,可以響應胞壁肽,進而調(diào)控攝食行為和體溫穩(wěn)態(tài)。
Bacterial sensing via neuronal Nod2 regulates appetite and body temperature. Science. 2022.
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五. Cell Metabolism | 組蛋白乳酸化可正反饋調(diào)控阿爾茨海默病中小膠質(zhì)細胞葡萄糖代謝
小膠質(zhì)細胞的促炎激活是阿爾茨海默病 (AD) 的標志,這一過程涉及由氧化磷酸化 (OXPHOS) 向糖酵解的轉(zhuǎn)變。本研究揭示了小膠質(zhì)細胞中的正反饋循環(huán)促進AD發(fā)生的分子機制,揭示代謝紊亂是AD發(fā)生發(fā)展的驅(qū)動事件,為AD的早期干預提供了新視角和新靶點。
1. 檢測AD小鼠模型(5XFAD)的海馬組織中的乳酸水平,結(jié)果顯示,與野生型(WT)對照小鼠相比,AD小鼠的乳酸水平明顯升高;蛋白質(zhì)印跡分析組蛋白乳酸化水平顯示,前額皮層和海馬的組蛋白乳酸化(H4K12la)水平顯著升高;對AD患者腦組織進行分析的結(jié)果與AD小鼠模型結(jié)果類似。
2. 神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的免疫熒光以及蛋白質(zhì)印跡結(jié)果表明,在Aβ斑塊周圍的小膠質(zhì)細胞中H4K12la(H4K12乳酸化)水平顯著升高。
3. 這種乳酸依賴性的組蛋白修飾主要富集在糖酵解基因的啟動子上,并激活糖酵解基因的轉(zhuǎn)錄活性,從而促進小膠質(zhì)細胞的糖酵解活性。
4. 這種“糖酵解-組蛋白乳酸化-PKM2”正反饋循環(huán)惡化小膠質(zhì)細胞糖代謝紊亂,導致小膠質(zhì)細胞穩(wěn)態(tài)失衡及神經(jīng)炎癥的發(fā)生,進而促進AD的發(fā)生發(fā)展。
5. 抑制PKM2活性可抑制小膠質(zhì)細胞的功能紊亂,且特異性敲除小膠質(zhì)細胞中的Pkm2可顯著改善 AD小鼠的空間學習和記憶能力;總之,抑制小膠質(zhì)細胞中的正反饋循環(huán)可能是治療AD的潛在靶點。
Positive feedback regulation of microglial glucose metabolism by histone H4 lysine 12 lactylation in Alzheimer’s disease. Cell Metabolism. 2022.
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六. Microbiome| 腸腦軸通過破壞短鏈脂肪酸代謝參與慢性腦灌注不足
慢性腦灌注不足(CCH)是繼某些代謝紊亂和中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 疾病后繼發(fā)性腦損傷的基礎。菌群-腸-腦軸的失調(diào)可通過異常表達的代謝物,如短鏈脂肪酸 (SCFA),加劇各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,但其與CCH的關(guān)系仍有待證明。本研究揭示健康小鼠的糞菌移植可以改善腸道菌群失調(diào)、認知能力下降和抑郁樣行為,可能是通過增加產(chǎn)SCFA菌群豐度,進而提高SCFA水平的機制來發(fā)揮作用。
1. 作為慢性腦灌注不足模型,雙側(cè)頸總動脈阻塞(BCCAO)大鼠模型的認知功能受損,出現(xiàn)抑郁行為,腸道蠕動性降低,腸道屏障功能受損。
2. 16S rRNA測序結(jié)果顯示,與正常小鼠相比,BCCAO大鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)改變,產(chǎn)SCFAs菌的相對豐度降低,海馬體中SCFAs水平降低。
3. 將健康小鼠的糞便移植到BCCAO大鼠這一糞菌移植(FMT)后,BCCAO大鼠的菌群重新達到平衡狀態(tài),且檢測到海馬體中SCFAs水平升高,且在暴露于脂多糖時神經(jīng)炎癥降低。
4. 健康小鼠的FMT通過抑制BCCAO大鼠的海馬神經(jīng)元凋亡,促進腸道蠕動性和腸道屏障功能,進而改善認知功能下降和抑郁樣行為。
5. 長期補充SCFA證實了SCFA在減輕BCCAO小鼠模型中的炎癥反應和海馬神經(jīng)元凋亡方面的神經(jīng)保護作用。
The microbiota-gut-brain axis participates in chronic cerebral hypoperfusion by disrupting the metabolism of short-chain fatty acids. Microbiome. 2022.
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七. Nature Microbiology | 乳酸桿菌的半胱氨酸依賴性是陰道微生物群調(diào)節(jié)的潛在治療靶點
陰道微生物群的組成在很大程度上影響生殖健康,陰道中的惰性乳酸桿菌L.iners占主導的陰道菌群可能與包括細菌性陰道炎在內(nèi)的各種生殖健康問題存在關(guān)聯(lián)。甲硝唑治療通常會導致L.iners占主導地位,但是這其中的機制一直未被闡明。常規(guī)的甲硝唑等治療手段只能針對“有害菌”,但對此種“有害的”乳酸桿菌束手無策。本研究發(fā)現(xiàn)半胱氨酸是惰性乳酸桿菌在陰道中生存的關(guān)鍵“條件”,或許可通過干預陰道環(huán)境中半胱氨酸來調(diào)節(jié)陰道菌群干預炎癥。
1. 臨床樣本中發(fā)現(xiàn)陰道中惰性乳酸桿菌(L.iners)主導的菌型與細菌性陰道炎存在關(guān)聯(lián),且常規(guī)甲硝唑治療并不會減少L.iners的豐度。
2. 在體外代謝分析實驗中發(fā)現(xiàn),L.iners的生長依賴于半胱氨酸,這與卷曲乳酸菌不同;其中原因可能是L.iners中典型半胱氨酸生物合成途徑缺乏、半胱氨酸相關(guān)轉(zhuǎn)運機制受限。
3. 宮頸陰道灌洗液樣本中的半胱氨酸濃度與體內(nèi)乳酸桿菌的豐度相關(guān),并且半胱氨酸攝取抑制劑在體外選擇性地抑制乳酸桿菌的生長。
4. 在體外通過聯(lián)合使用半胱氨酸抑制劑與甲硝唑,可抑制L.iners,并促進陰道益生菌卷曲乳桿菌的豐度。
Cysteine dependence of Lactobacillus iners is a potential therapeutic target for vaginal microbiota modulation. Nature Microbiology. 2022.
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八. Nature Aging | 極長壽老人宏基因組和代謝組的重塑及其與遺傳和社會經(jīng)濟因素的關(guān)系
現(xiàn)代社會中老齡化相關(guān)疾病的發(fā)病率越來越高,已有得研究表明長壽是一種人口特征,涉及遺傳、環(huán)境和社會經(jīng)濟變量的復雜而復雜的相互作用,但與極端年齡生存相關(guān)的因素尚不清楚。本研究揭示了極長壽老人相較于其子女在腸道菌群和血液代謝組方面發(fā)生的廣泛改變,以及與遺傳和社會經(jīng)濟因素等的關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)提供了與衰老相關(guān)的干預新靶標。
1. 對116個漢族家庭中極長壽老人(94-105 歲)及其子女(50-79 歲)的腸道微生物組和血液代謝組進行比較,發(fā)現(xiàn)一種巨大支原體,在90歲和百歲老人中表現(xiàn)出大約五倍的缺失,并且與缺失的腸道微生物組基因與維生素代謝有關(guān)。
2. 發(fā)現(xiàn)高齡老人存在廣泛的宏基因組和代謝組重塑,且其與社會經(jīng)濟因素的相關(guān)性存在世代差異。
3. 數(shù)量性狀位點(QTL)分析表明,遺傳與宏基因組和代謝組的關(guān)聯(lián)很大程度上具有世代特異性。
4. 發(fā)現(xiàn)131個血漿代謝物與QTL的關(guān)聯(lián)可跨代,集中在6個基因位點,包括FADS1/2與花生四烯酸、PTPA與琥珀酰肉堿以及FLVCR1與膽堿之間的關(guān)聯(lián)。
Metagenomic and metabolomic remodeling in nonagenarians and centenarians and its association with genetic and socioeconomic factors. Nature Aging. 2022.
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(提取碼:3euq)
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