自去年以來，全球制藥界最艱巨的任務(wù)一直集中在制定治療COVID-19的戰(zhàn)略上。迄今為止，已經(jīng)開發(fā)了幾種疫苗，并已證明其在降低COVID-19發(fā)病率方面的功效。然而，治療COVID-19的藥物的開發(fā)遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后，目前所有的治療方案都有其局限性。SARS-CoV-2引起的炎癥反應(yīng)涉及多樣化的上游刺激，多種信號通路和眾多下游效應(yīng)器。因此，靶向任何特定的細(xì)胞因子甚至信號通路可能不足以緩解嚴(yán)重COVID-19（即細(xì)胞因子風(fēng)暴）中免疫系統(tǒng)的全身過度反應(yīng)。開發(fā)針對炎癥信號級聯(lián)中心節(jié)點的調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)方法是緊迫和關(guān)鍵的。

2022年2月2日，來自北京大學(xué)肖瑞平團(tuán)隊，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院秦川團(tuán)隊和西湖大學(xué)郭天南團(tuán)隊合作在 Signal Transduction and Targeted Therapy（IF  18.187）上發(fā)表題為“sRAGE alleviates SARS-CoV-2-induced pneumonia in hamster”的研究文章，該研究明確了可溶性晚期糖基化終產(chǎn)物受體sRAGE對于SARS-CoV-2誘發(fā)倉鼠肺炎的緩解作用，并借助蛋白組學(xué)深入解析了sRAGE抑制肺炎癥狀、緩解器官損傷的分子機制，為sRAGE治療COVID-19的臨床使用提供了強有力的實驗證據(jù)和理論支持。

研究材料
倉鼠，肺組織

技術(shù)路線
· 步驟1：sRAGE治療SARS-CoV-2肺炎的效果分析；
· 步驟2：蛋白組學(xué)揭示sRAGE治療響應(yīng)的蛋白質(zhì)組變化；
· 步驟3：功能分析揭示sRAGE治療COVID-19中介導(dǎo)的信號通路途徑。

研究結(jié)果
1. sRAGE干預(yù)有效緩解SARS-CoV-2誘發(fā)的肺炎
晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）是一種多配體促炎模式識別受體，與感染性和無菌性炎癥有關(guān)�？扇苄訰AGE（sRAGE）是一種剪接變體或翻譯后切割的RAGE的短形式，缺乏跨膜和細(xì)胞內(nèi)C端結(jié)構(gòu)域，充當(dāng)誘餌受體可減弱由全長RAGE引發(fā)的炎癥反應(yīng)。
本研究首先通過SARS-CoV-2接種對倉鼠造成嚴(yán)重肺炎，之后用sRAGE進(jìn)行干預(yù)處理。結(jié)果顯示sRAGE處理組肺泡間隔彌漫增厚，多灶性滲出以及肺血管周圍和支氣管周圍間隙中炎癥細(xì)胞的積累顯著降低；嚴(yán)重間質(zhì)性肺炎倉鼠發(fā)病率顯著降低。免疫組織化學(xué)染色表明發(fā)現(xiàn)sRAGE治療抑制SARS-CoV-2誘導(dǎo)的CD3陽性T細(xì)胞募集，粘液病毒抗性蛋白1（Mx1）在肺中的表達(dá)也大大降低。qRT-PCR表明sRAGE治療顯著抑制巨噬細(xì)胞標(biāo)志物CD68，炎癥性疾病標(biāo)志物（包括IFIT3和Mx1），以及炎癥細(xì)胞因子（包括IL-1β，IL-6，TNF-α，IL-18和IL-10）的表達(dá)。上述結(jié)果證實，sRAGE可有效抑制SARS-CoV-2引發(fā)的肺炎。

圖1 sRAGE治療緩解SARS-CoV-2引發(fā)的肺炎

2. sRAGE干預(yù)治療前后肺組織蛋白質(zhì)組學(xué)分析
研究人員對SARS-CoV-2感染組，sRAGE治療干預(yù)組及對照組倉鼠肺組織進(jìn)行TMT標(biāo)記蛋白質(zhì)組學(xué)分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)sRAGE治療抑制了SARS-CoV-2感染上調(diào)546個蛋白中的408個的表達(dá)（74.7%）。通過Reactome和KEGG分析發(fā)現(xiàn)在SARS-CoV-2感染時，大多數(shù)參與炎癥和DNA復(fù)制的上調(diào)蛋白在sRAGE處理后下調(diào)。

圖2 sRAGE干預(yù)治療后的蛋白組學(xué)分析

3. sRAGE治療抑制SARS-CoV-2感染引起的多種炎癥信號通路和細(xì)胞周期/死亡相關(guān)途徑
SARS-CoV-2的感染在肺部引發(fā)了深刻的炎癥反應(yīng)，正如多種炎癥相關(guān)蛋白的上調(diào)所證明的那樣，而這些變化中的大多數(shù)通過sRAGE治療得到改善。對蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行深入分析發(fā)現(xiàn)，感染誘導(dǎo)的NF-κB、p38、JAK/STAT、Toll-like受體等信號傳導(dǎo)通路的改變被sRAGE抑制。此外，與炎癥信號傳導(dǎo)相關(guān)的其他升高蛋白質(zhì)，包括Cdk7，Ddx58，Dock2和Ifih，也通過sRAGE治療恢復(fù)。綜上所述，用sRAGE治療抑制了病毒引發(fā)的多條炎癥信號通路。此外，SARS-CoV-2感染誘導(dǎo)的細(xì)胞周期/死亡相關(guān)途徑的激活也通過sRAGE治療得到緩解。這表明sRAGE治療改善了SARS-CoV-2感染引起的全身組織損傷。

圖3 sRAGE可抑制病毒感染引發(fā)的炎癥和細(xì)胞死亡等信號通路

小編小結(jié)
本研究通過倉鼠模型發(fā)現(xiàn)sRAGE能顯著緩解SARS-CoV-2誘導(dǎo)的肺炎和器官損傷，之后借助蛋白組學(xué)技術(shù)系統(tǒng)解析了sRAGE干預(yù)治療SARS-CoV-2肺炎的分子機理：抑制病毒誘導(dǎo)的炎癥信號通路和細(xì)胞死亡相關(guān)通路。本研究證明了sRAGE治療COVID-19的臨床應(yīng)用潛力，為新冠肺炎治療提供了新的策略。

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