納米藥物遞送體系有多種類(lèi)型和功能，本文將簡(jiǎn)介納米遞送藥物體系介導(dǎo)氧化還原反應(yīng)物質(zhì)的遞送，應(yīng)用于氧氣的靶向輸送。

1. 納米藥物遞送體系

近幾十年來(lái)，納米技術(shù)的快速發(fā)展使得多種生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的納米平臺(tái)被設(shè)計(jì)構(gòu)建用于疾病的診斷治療。用作藥物遞送系統(tǒng)的納米顆粒一般是亞微米級(jí)顆粒（3-200nm），納米系統(tǒng)種類(lèi)繁多，可以使用各種有機(jī)及無(wú)機(jī)材料進(jìn)行構(gòu)建，包括但不限于聚合物（如聚合物納米粒子，膠束或樹(shù)枝狀聚合物），脂質(zhì)（脂質(zhì)體），蛋白質(zhì)（白蛋白，轉(zhuǎn)鐵蛋白），病毒（病毒納米粒子），有機(jī)金屬化合物（納米管，MOF），甚至細(xì)胞衍生的納米粒（如紅細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、干細(xì)胞）。納米載體作為藥物遞送系統(tǒng)具有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)：首先是它的粒徑優(yōu)勢(shì)，納米級(jí)的粒徑使其具有較大的比表面積，因此，納米系統(tǒng)通常具有很高的載藥量；其次由于納米粒表面可以修飾配體達(dá)到靶向特定組織器官的作用，如修飾了葉酸分子的納米�？梢杂行О邢蚰[瘤組織、綴合去鐵鐵蛋白的納米粒具備腎臟蓄積能力等，從而控制系統(tǒng)在指定的時(shí)間地點(diǎn)釋放藥物，達(dá)到精準(zhǔn)治療的效果；除此之外，納米粒還具有疏水藥物增溶、延長(zhǎng)藥物體內(nèi)半衰期等獨(dú)特的作用，在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中有著不可復(fù)制的優(yōu)勢(shì)

表 1.不同種類(lèi)的納米遞送系統(tǒng)及各自的優(yōu)勢(shì)

2. 基于全氟化合物的納米氧載體

一直以來(lái)，都有許多研究致力于開(kāi)發(fā)不同種類(lèi)的納米氧載體，如血紅蛋白類(lèi)氧載體、全氟化合物類(lèi)氧載體等，以期使用納米技術(shù)達(dá)到遞送氧氣、逆轉(zhuǎn)組織乏氧的效果。相比較之下，血紅蛋白類(lèi)氧載體有兩點(diǎn)弊端：①游離的血紅蛋白中含有血紅素分子，會(huì)對(duì)機(jī)體造成不可逆轉(zhuǎn)的腎臟損傷、自氧化損傷；②血紅蛋白與氧分子是可逆化學(xué)結(jié)合，導(dǎo)致其不能向周?chē)�組織釋放全部溶解的氧氣，而全氟化碳與氧氣則是單純的物理溶解，有研究表明，溶氧量相同時(shí)，血紅蛋白的釋氧量?jī)H為全氟化碳的26%。因此，基于全氟化合物的納米氧載體由于其優(yōu)越的載氧釋氧能力、較高的組織相容性和安全性成為其中最具臨床潛力的一類(lèi)納米遞氧系統(tǒng)。

全氟化碳是一種氫原子全部或部分被氟原子取代的烴類(lèi)物質(zhì)，它的化學(xué)惰性很強(qiáng)、組織相容性較好。全氟化碳的溶氧量大約在40-50vol%，在相同氧分壓下，它的載氧能力大約是水和血漿的20-25倍，這種高載氧能力使其在臨床研究中被開(kāi)發(fā)用于血液替代品、腫瘤氧合以及器官保存灌注液。早在上世紀(jì)90年代，F(xiàn)luosol®作為初代血液替代品進(jìn)入臨床，但由于其乳化劑泊洛沙姆F-68并不能很好地包裹全氟萘烷和全氟三丙胺，導(dǎo)致載藥量偏低、臨床遞氧效果并不是很好，F(xiàn)luosol®最終退出了市場(chǎng)。隨后有研究全氟化合物乳劑的配方進(jìn)行了改良，使用人血清白蛋白作為PFC載體，利用白蛋白的疏水空腔對(duì)同樣具有高疏水性的全氟化碳進(jìn)行包裹，極大地提高了納米系統(tǒng)的遞氧效率。

直到現(xiàn)在仍然有許多研究致力于全氟化合物在血液替代品中的應(yīng)用。Zhang的課題組設(shè)計(jì)了一種用于體內(nèi)氧輸送的全氟化碳納米乳。采用紅細(xì)胞膜直接與全氟溴辛烷超聲乳化的方法制備納米乳，得到的RBC-PFCs具有比全血更優(yōu)越的載氧能力（圖1c），并且RBC-PFCs能作為一種血液替代品在大鼠缺血性休克模型中迅速將平均動(dòng)脈壓（MAP）恢復(fù)至初始水平（圖1d）

圖1.PFC紅細(xì)胞膜納米乳作為血液替代品逆轉(zhuǎn)大鼠缺血性休克

全氟化碳用于提高腫瘤氧分壓、逆轉(zhuǎn)腫瘤乏氧的研究也十分多見(jiàn)。Liu等人制備了一種中空PEG-Bi2Se3納米顆粒，在其中負(fù)載了預(yù)飽和氧氣的PFC液滴用于腫瘤氧合及放射增敏。在NIR光的照射下，氧氣從PFC中大量釋放，改變腫瘤內(nèi)部乏氧環(huán)境并協(xié)同放療增敏劑Bi2Se3增效放療。類(lèi)似地，Liu的課題組還設(shè)計(jì)了一種紅細(xì)胞膜包裹的PFC@PLGA納米粒，PFC的高攜氧能力使其到達(dá)腫瘤后持續(xù)地為腫瘤供氧并同時(shí)增效放療。吳錦慧教授課題組也在此前報(bào)道了一種紅細(xì)胞膜包裹的珠蛋白全氟萘烷納米乳劑，具有高載氧性質(zhì)的全氟萘烷納米乳劑能夠在體內(nèi)外達(dá)到長(zhǎng)效供氧的效果并能夠逆轉(zhuǎn)乏氧導(dǎo)致的腫瘤放療抵抗。

圖2.PFC納米遞氧系統(tǒng)用于腫瘤放療增敏

除此之外，基于全氟化碳的納米氧載體也在器官移植中有著廣泛的研究。如前所述的腎臟離體動(dòng)態(tài)灌注保存方法，其中用于改善腎臟微循環(huán)的最常用的灌注液之一就是全氟化碳納米乳劑。早在上世紀(jì)60年代，就有研究使用Fluosol-43全氟三丁胺納米乳劑進(jìn)行犬腎體外灌注保存，成功將腎臟離體保存20小時(shí)。作為腎臟保存的灌注液，全氟化碳乳劑有著不可復(fù)制的優(yōu)勢(shì)，首先全氟化碳的高載氧能力為腎臟組織提供氧氣，從而保證正常有氧代謝維持細(xì)胞生理功能；其次全氟化碳具備溶解二氧化碳的能力，可以將組織細(xì)胞有氧呼吸產(chǎn)生的二氧化碳和代謝產(chǎn)生的廢物帶走。除此之外，在靜態(tài)器官保存方法中，還有一種“兩層法（”TLM）也是利用全氟化碳的高載氧能力向組織供氧（圖3）。兩層法是由神戶(hù)大學(xué)研究人員發(fā)明，起初用于移植胰腺的保存，在此方法中，將PFC溶液與UW器官保存液（或Collins液）置于同一裝置中，由于PFC的強(qiáng)疏水性會(huì)與器官保存液分成兩層，這允許胰腺漂浮在兩層溶液的界面之間，使得離體器官既能保存在器官保存液中，又能接受PFC供給的氧氣，極大地提升了離體靜態(tài)保存的效果。

圖3. 基于 PFC 的“兩層法”器官保存裝置

3 基于二氧化錳的過(guò)氧化氫響應(yīng)性納米產(chǎn)氧體系

如前所述，在器官移植的缺血過(guò)程中腎臟組織高表達(dá)過(guò)氧化氫，同時(shí)，由于細(xì)胞的代謝方式的改變使得乳酸堆積，缺血損傷的腎臟pH值較低。不僅僅是器官移植，許多病理?xiàng)l件下都會(huì)引起過(guò)氧化氫的過(guò)表達(dá)。研究表明腫瘤微環(huán)境的過(guò)氧化氫濃度也異常增高，而且腫瘤細(xì)胞為了滿(mǎn)足自身快速增殖的能量需求會(huì)上調(diào)無(wú)氧呼吸、增加糖酵解，這就導(dǎo)致乳酸的升高同樣也會(huì)導(dǎo)致實(shí)體瘤部位較低的pH值。因此，基于二氧化錳的納米氧氣發(fā)生器引起了人們的研究興趣，二氧化錳可與過(guò)氧化氫反應(yīng)產(chǎn)生氧氣，既能將組織不需要的過(guò)量H2O2清除，又能反應(yīng)產(chǎn)氧，改善組織乏氧情況。反應(yīng)過(guò)程如下：

MnO2+2H+=Mn2++H2O+1/2O2↑

MnO2+H2O2+2H+=Mn2++2H2O+O2↑

近年來(lái)，以此反應(yīng)為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)了許多基于二氧化錳的過(guò)氧化氫智能響應(yīng)納米系統(tǒng)。Liu的課題組設(shè)計(jì)了一種pH響應(yīng)的智能白蛋白-MnO2納米系統(tǒng)。在這項(xiàng)工作中，人血清白蛋白被預(yù)先修飾上光敏劑二氫卟吩e6(Ce6)或順鉑前藥(cis‐Pt(IV)SA)，用于腫瘤化療與光動(dòng)力治療的組合療法。接下來(lái)，在堿性條件下，HSA能夠進(jìn)行生物礦化螯合Mn2+形成蛋白包覆的MnO2納米團(tuán)簇（HMCP）。響應(yīng)于腫瘤微環(huán)境的酸性和豐富的H2O2，在一方面，HMCP能夠在實(shí)體瘤內(nèi)消耗過(guò)氧化氫原位產(chǎn)生氧氣增強(qiáng)乏氧限制的PDT療效；另一方面，HMCP能夠降解為小尺寸的HSA-Ce6和HSA-Pt（IV）復(fù)合物，增強(qiáng)腫瘤滲透性從而顯示出改善的光動(dòng)力和化療療效（圖4a）。在第二項(xiàng)工作中，Liu和他的同事利用陽(yáng)離子聚合物PAH穩(wěn)定MnO2納米粒，并與光敏劑Ce6共軛，然后包覆聚丙烯酸PAA，交聯(lián)聚乙二醇來(lái)增加整個(gè)納米體系的穩(wěn)定性和水溶性。結(jié)果顯示，MnO2納米粒能夠逆轉(zhuǎn)乏氧、增效光動(dòng)力治療

圖4.過(guò)氧化氫響應(yīng)性二氧化錳供氧納米粒的構(gòu)建

以上研究表明，在過(guò)氧化氫存在的環(huán)境下，MnO2納米體系能夠有效與其反應(yīng)產(chǎn)生氧氣，消耗過(guò)氧化氫、改善組織乏氧。然而遺憾的是，過(guò)氧化氫響應(yīng)性MnO2納米系統(tǒng)在腫瘤治療中的研究比較多，而在與腫瘤具有相似病理環(huán)境（乏氧、過(guò)氧化氫增多、pH降低）的腎臟移植缺血損傷中還未見(jiàn)較多應(yīng)用。因此，也可以預(yù)見(jiàn)納米載藥遞送系統(tǒng)運(yùn)輸氧氣的設(shè)計(jì)可為智能H2O2響應(yīng)性納米遞氧系統(tǒng)在腎臟移植中氧自供從而免受缺血損傷打開(kāi)了新思路。