藥物的合成與工藝的選擇是藥物研發(fā)的關(guān)鍵流程，合格的藥物在初篩階段，便需要一系列的表征。而在所有藥物中，超過 80% 的藥物活性組份 API（原料藥）及其藥物產(chǎn)品是以固態(tài)形式開發(fā)的，原料藥需要與輔藥結(jié)合才能獲得最終的藥物制劑。

掃描電鏡技術(shù)近年來已被廣泛應(yīng)用于材料，生物等科研及工業(yè)領(lǐng)域的研究，用于解析物質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)與性能的關(guān)系。掃描電鏡采用電子束作為信號源，可以提供納米級的分辨率，較為真實地反映藥物制劑的微觀結(jié)構(gòu)，結(jié)合能譜技術(shù)，可以反應(yīng)其成分信息。

1. 原研和仿制藥物逆向分析對比

原研包衣外側(cè)為高密度滑石粉，而仿制包衣為有機物包裹少量滑石粉。

原研                                                           仿制

結(jié)合能譜圖，仿制 API 層出現(xiàn)較多的微孔結(jié)構(gòu)，容易出現(xiàn)崩解、突釋等情況。

高倍觀察，結(jié)合能譜分析，發(fā)現(xiàn)原研中的 Cl 的分布并不均勻，故 API 并非均勻分布，而原研中發(fā)現(xiàn)具有高 O 濃度的輔料晶粒。

結(jié)論：原研內(nèi) API 層是由 API 與一種輔料晶�；旌隙�成，而仿制藥中 API 與輔料混合均勻分布。仿制與原研分別由截然不同的工藝制成，結(jié)構(gòu)的不一致性可能會引起最終藥物釋放的一致性。

2. 片劑斷面形貌及成分

包衣結(jié)構(gòu)不光起到保護藥物的作用，通過包衣配方、結(jié)構(gòu)設(shè)計，可以改變藥物釋放的位置及速度，以實現(xiàn)胃溶、腸溶、緩釋控釋等不同功能。在改良、仿制、研發(fā)等環(huán)節(jié)，都可以使用掃描電鏡對包衣的配方、結(jié)構(gòu)進行分析。

2 層包衣結(jié)構(gòu)

3 層包衣結(jié)構(gòu)

可以通過飛納電鏡進行全景圖像拼接，呈現(xiàn)包衣結(jié)構(gòu)的微觀全貌，還可以通過飛納電鏡能譜一體機對包衣的元素成分構(gòu)成進行分析。

3. 不同工藝下的微球形貌

根據(jù)藥物性質(zhì)，釋放周期，人體內(nèi)微球作用環(huán)境的不同需要選擇不同的制備方法。常見的制備方法有：乳化-揮發(fā)法、噴霧干燥法、相分離法等。
 

乳化法：醋酸奧曲肽                                   乳化法：醋酸奧曲肽 - 截面
 

乳化法：利培酮緩釋微球                                乳化法：利培酮緩釋微球截面
 

相分離法：醋酸亮丙瑞林微球

4. 微球表面和內(nèi)部結(jié)構(gòu)

微球表面的孔是控制微球釋放的首要因素，表面孔洞會與內(nèi)部孔洞通過孔隙或通道相通，如水分毫無阻力的進入內(nèi)部會引起微孔骨架結(jié)構(gòu)快速解體，造成突釋。為了對微球表面進行修飾、包覆或結(jié)構(gòu)設(shè)計，可通過掃描電鏡對微球表面和“切開”后的內(nèi)部結(jié)構(gòu)進行表征分析。

包封前                                                          包封后
 

優(yōu)化前                                                          優(yōu)化后

微球“切開”后進行斷面表征，可見優(yōu)化過后的微球，其表面孔徑非常致密，大幅優(yōu)化了前期的突釋行為。

適用于制藥行業(yè)的掃描電鏡

1. 低加速電壓：表面細節(jié)豐富，適合 API 輔料等電子束敏感樣品分析
2. 不噴金直接觀察：適合觀察醫(yī)藥相關(guān)等導(dǎo)電性較差的材料，簡化制樣步驟，提升表征效率
3. 優(yōu)秀的 BSD 探測器：BSD 成像是藥物制劑結(jié)構(gòu)表征的必不可少的工具，擅長包衣結(jié)構(gòu)，API - 輔料的混合均勻性表征
4. 對震動、磁場免疫：可靈活放置于產(chǎn)線、廠房等復(fù)雜環(huán)境
5. 操作簡單：通過自動化，降低操作難度，適用于不同經(jīng)驗級別的用戶