外泌體（Exosome）是一種參與細(xì)胞間通訊、調(diào)節(jié)新陳代謝、促進(jìn)適應(yīng)和生存基本過程的細(xì)胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EVs），為脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，平均直徑為30-150 nm。外泌體已知含有多種生物活性分子，包括蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)和代謝物等�？捎筛鞣N細(xì)胞分泌，包括胎盤細(xì)胞等。最近研究報(bào)道顯示，胎盤或胎兒來源的外泌體被分離出來，引起人們對其臨床意義的研究興趣。今天小希就給大家來描述下外泌體在不同妊娠進(jìn)程中的作用。

 

圖1 EVs在胎兒-母體循環(huán)中的交流

 

妊娠是女性生育后代的一個(gè)有效調(diào)節(jié)的生理過程，其特點(diǎn)是多種適應(yīng)性變化，包括解剖學(xué)、激素、代謝、免疫和心血管調(diào)節(jié)等。為了建立和維持健康的妊娠，需要加強(qiáng)胎母信息交流。在這方面，胎盤是最重要的器官，為胎兒執(zhí)行重要的功能，以支持其生長和生存，并維持妊娠。胎盤的作用還包括控制和調(diào)節(jié)胎母之間的通訊。一般來說，細(xì)胞間的通訊就是通過細(xì)胞的直接接觸、可溶性因子、細(xì)胞間的EVs介導(dǎo)的。母體和胎盤來源的胎盤細(xì)胞不僅分泌可溶性內(nèi)分泌介質(zhì)，還可以分泌EVs，包括外泌體。

 

雖然大多數(shù)妊娠過程是順利的，且最終成功分娩，但母親或胎兒的健康可能會(huì)受到妊娠期間發(fā)生的各種異常情況的影響。目前，妊娠疾病診斷主要依靠血液學(xué)檢查和超聲篩查，但大多數(shù)檢查結(jié)果為未檢測到異常。因此，開發(fā)和使用新型的無創(chuàng)生物標(biāo)志物來及時(shí)診斷妊娠相關(guān)并發(fā)癥或胎兒異常是至關(guān)重要的。EVs技術(shù)的迅速興起，為其作為非侵入性、準(zhǔn)確的生物標(biāo)志提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。

 

WAIMITI
外泌體在正常妊娠中的作用

 

圖2 外泌體在健康妊娠過程中的作用

01

EVs在胎母組織之間的交換

人類胎盤EVs已被證明是構(gòu)成由胎盤釋放的免疫抑制因子，以防止胎兒排斥反應(yīng)。它們還通過抑制母體免疫系統(tǒng)中的各種調(diào)節(jié)信號，抑制對妊娠有害的T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的激活來保護(hù)半異體胎兒。另外這些EVs支持母體生理以適應(yīng)妊娠期間胎兒的需求。通過基因工程小鼠探索EVs的轉(zhuǎn)移和功能，可以區(qū)分胎兒和母親的外泌體。這一發(fā)現(xiàn)為外泌體可能成為利用微創(chuàng)液體活檢監(jiān)測妊娠的生物標(biāo)志物奠定了基礎(chǔ)。

02

外泌體在妊娠期間轉(zhuǎn)移miRNAs調(diào)控靶細(xì)胞的基因表達(dá)

在孕婦的血清中發(fā)現(xiàn)了在胎盤中高表達(dá)的特征miRNAs，例如，隨著孕齡的增加，孕婦血漿中胎盤miRNA-141的濃度增加。另有研究表明外泌體可以幫助胎兒逃避病毒感染，與胎盤外泌體孵育的非胎盤細(xì)胞對病毒感染變得更有抵抗力，這是由特定miRNAs的傳遞介導(dǎo)的。

 

圖3 懷孕不同時(shí)期的外泌體含量

03

外泌體支持胚胎的著床

在著床的窗口期，胚胎胚泡粘附在子宮壁上并開始細(xì)胞侵襲。而外泌體有助于建立成功著床所需的胚胎和子宮內(nèi)膜之間的正確協(xié)調(diào)聯(lián)系。從子宮內(nèi)膜上皮釋放的外泌體進(jìn)入子宮腔，將特異性miRNAs轉(zhuǎn)移到囊胚滋養(yǎng)外胚層細(xì)胞或子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞，以促進(jìn)著床。

WAIMITI

外泌體在病理妊娠中的作用

 

 

圖4 EVs在妊娠相關(guān)疾病中的作用

01

子癇前期

在健康妊娠中，EVs有助于胎兒-母親之間的正常免疫抑制，但也與子癇前期（Pre-eclampsia，PE）等并發(fā)癥有關(guān)，臨床上定義為妊娠期間蛋白尿引起的高血壓。每年有2-8%的女性受到PE的影響，是孕產(chǎn)婦和胎兒發(fā)病和死亡的主要原因，尤其發(fā)生在懷孕的最后三個(gè)月。雖然PE模型中描述了炎癥和血管生成缺陷，但這些功能障礙的原因尚不清楚。最近研究表明，EVs可能在PE的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。與健康孕婦相比，早發(fā)或嚴(yán)重PE的孕婦在母體循環(huán)中胎盤EVs水平升高，且EVs的表面標(biāo)志物表達(dá)也發(fā)生上調(diào)，可能有助于妊娠診斷。研究發(fā)現(xiàn)，使用阿司匹林治療后，早期PE的發(fā)病率顯著降低，這是通過下調(diào)EVs運(yùn)輸?shù)膍iR-155介導(dǎo)的。

 

圖5 EVs對PE不同類型細(xì)胞的影響

02

早產(chǎn)
據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，每年約有1500萬嬰兒早產(chǎn)（Preterm birth）。早產(chǎn)以后的并發(fā)癥是五歲以下兒童死亡的主要原因，每年造成全球約100萬人死亡。人類早產(chǎn)的定義是妊娠完成的37周之前出生。PE是早產(chǎn)的主要醫(yī)學(xué)原因之一。在懷孕小鼠模型中，與正常分娩的小鼠相比，炎癥引起的早產(chǎn)中外泌體的濃度顯著降低，而蛋白組學(xué)和通路分析指出，炎癥和內(nèi)分泌信號變化可能會(huì)擾亂妊娠的維持。從孕婦血漿中分離出的一系列miRNAs被描述為早產(chǎn)的預(yù)測性生物標(biāo)志物。
03

妊娠糖尿病

妊娠的另一個(gè)重要并發(fā)癥是妊娠糖尿�。℅estational diabetes mellitus，GDM），它對胎兒和母親都有危害。在正常妊娠的中后期，胰島素水平少量提升是一種正�，F(xiàn)象，以確保胎兒的營養(yǎng)供應(yīng)。GDM是指妊娠期間診斷出的任何程度的葡萄糖代謝異常或妊娠前未出現(xiàn)的葡萄糖耐受不良。GDM相關(guān)的高血糖、高胰島素血癥和缺氧可能會(huì)不利于胎母血管交換和胎盤形成，導(dǎo)致早產(chǎn)、胎兒窘迫、死亡和其它不良的妊娠結(jié)果。GDM與母體循環(huán)中外泌體水平升高有關(guān)。在GDM期間的外泌體中發(fā)現(xiàn)C19MC區(qū)域的miRNAs水平升高，為預(yù)測和治療GDM提供了豐富的候選靶位。

WAIMITI

外泌體作為妊娠診斷的手段之一

外泌體在妊娠期間的胎母通信中的作用已經(jīng)被確定。盡管人們對闡明外泌體在正常和復(fù)雜妊娠中的作用越來越感興趣，但這一領(lǐng)域的進(jìn)展相當(dāng)緩慢。一般來說，研究胎盤來源外泌體的技術(shù)是使用滋養(yǎng)層細(xì)胞（原代細(xì)胞系）的細(xì)胞培養(yǎng)、絨毛膜絨毛移植、胎盤灌注、孕婦血漿和尿液。妊娠早期的外泌體信號可能是胎盤功能和妊娠結(jié)構(gòu)的體內(nèi)生物醫(yī)學(xué)工具，闡明正常妊娠和病理性妊娠期間的外泌體途徑將有助于為有妊娠并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的女性開發(fā)早期診斷測試，監(jiān)測干預(yù)治療的反應(yīng)，以及開發(fā)基于外泌體或靶向治療的新療法。

 

圖6 建議外泌體作為妊娠并發(fā)癥中的生物標(biāo)志物

產(chǎn)品推薦

 

大量研究證明，使用外泌體作為液體活檢的關(guān)鍵生物標(biāo)志物，在疾病早期診斷和個(gè)性化治療方面發(fā)揮巨大的優(yōu)勢。而血源性液體活檢可作為妊娠早期診斷或治療反應(yīng)預(yù)測的微創(chuàng)篩查方法。Cell Guidance Systems的Exo-spin™ 96，采用尺寸排阻色譜法的96孔管柱，可在30分鐘內(nèi)，完成96個(gè)外泌體樣本的提取。為高通量外泌體樣本（血漿或血清）的快速檢測提供了解決方案，未來可能用于常規(guī)診斷。
 

 

參考文獻(xiàn)

 

• Condrat CE, Varlas VN, Duică F, et al. Pregnancy-Related Extracellular Vesicles Revisited. Int J Mol Sci. 2021 Apr 9; 22(8): 3904. 

• Kazemi NY, Gendrot B, Berishvili E, et al. The Role and Clinical Interest of Extracellular Vesicles in Pregnancy and Ovarian Cancer. Biomedicines. 2021 Sep 18; 9(9) :1257.

• Zhang J, Li H, Fan B, et al. Extracellular vesicles in normal pregnancy and pregnancy-related diseases. J Cell Mol Med. 2020 Apr; 24(8): 4377-4388.

• Czernek L, Düchler M. Exosomes as Messengers Between Mother and Fetus in Pregnancy. Int J Mol Sci. 2020 Jun 15; 21(12): 4264. 

• Mitchell MD, Peiris HN, Kobayashi M, et al. Placental exosomes in normal and complicated pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2015 Oct; 213(4 Suppl): S173-81.