在過去的幾十年里，中國見證了經(jīng)濟增長和社會福利的巨大飛躍。與此同時，中國人也受到了營養(yǎng)過剩、缺乏體育鍛煉以及代謝紊亂（包括肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝和心血管疾�。┑挠绊憽�國家統(tǒng)計局調查結果顯示，老齡化進一步加劇了代謝紊亂。另一方面，代謝領域的研究進展也取得了重大進步。清華大學生命科學學院的李蓬院士團隊對中國代謝領域研究進行了全面梳理，旨在加深對從實驗室研究到臨床實踐代謝應用的進一步理解，相關成果發(fā)表于《Cell Metabolism》。
 

中國代謝領域發(fā)表文章現(xiàn)狀

以“代謝”和相關術語作為關鍵詞，對2011-2020年中國代謝研究發(fā)表的論文進行檢索，要求第一作者的第一單位是中國研究機構。結果（圖1）顯示，與代謝相關出版物總數(shù)穩(wěn)步增長了600%以上（2011年為1,447篇，而2020年為9,034篇）。同時，在PubMed中以“代謝”為關鍵詞的國際出版物總數(shù)比例顯著增加（從2011年的8%到 2020年的25%；圖 1A）。以“糖代謝”或“脂代謝”為關鍵詞的出版物也增加了800% 以上（圖1B）。以關鍵詞“免疫代謝”或“癌癥代謝”定義的跨學科研究工作也顯著增長（圖1C）。作者還調查了發(fā)表在《Cell Metabolism》雜志的文章（圖1D），在過去十年，《Cell Metabolism》雜志每年發(fā)表220篇文章。根據(jù)第一作者或最后一位通訊作者的單位定義，中國的出版物在過去十年的前五年保持穩(wěn)定，而在 2017-2020 年期間出現(xiàn)顯著增長，從 5 篇/年增加到15 篇/年。對代表性期刊的調查表明，中國代謝領域研究在質量上也有顯著提高。
 

由于代謝調節(jié)涵蓋了從分子、細胞和生理到群體水平的所有領域，本文總結了中國在代謝傳感、亞細胞器網(wǎng)絡、組織間交互作用和人類臨床隊列研究領域的代謝研究進展。

圖1. 根據(jù)NCBI PubMed數(shù)據(jù)庫，2011-2020年中國學者在代謝領域的年度出版物統(tǒng)計
 

代謝物傳感和轉運

葡萄糖在不同生物界能量代謝中占據(jù)中心位置：在分解代謝中充當豐富的燃料分子，在合成代謝中充當多功能生物合成前體。作為葡萄糖的細胞通道，葡萄糖轉運蛋白 (GLUTs) 受到了廣泛關注，但這些跨膜蛋白的結構仍是未知的。Deng等研究最終確定了人類 GLUT1的結構，并闡明這些基本糖轉運蛋白的組織和功能機制。葡萄糖一旦進入細胞，可以通過糖酵解反應進行代謝，并通過三羧酸循環(huán)（TCA）進一步氧化，產生作為能量的ATP和各種中間代謝物。越來越多證據(jù)表明，這些中間體可能作為代謝信號發(fā)揮作用。雖然傳統(tǒng)上主要通過生化方法研究代謝物和代謝途徑，但人們越來越認識到實時動力學和細胞區(qū)室化的重要性。然而，具有空間和時間精度的體內代謝物監(jiān)測仍然具有挑戰(zhàn)性。在這方面，中國代謝研究人員致力于新技術的應用和高靈敏度和空間選擇性探針的開發(fā)。這些跨學科的不斷嘗試極大地增強了“經(jīng)典”代謝生物學追蹤代謝物并進一步了解其動態(tài)規(guī)律的能力。
 

細胞器和網(wǎng)絡

細胞由磷脂和膽固醇等脂質組成的雙層膜包圍構成。膽固醇代謝的失調，特別是高水平的低密度脂蛋白膽固醇，與心血管疾病密切相關。除了其臨床相關性之外，膽固醇穩(wěn)態(tài)是生物學中第一個記錄在案的負反饋過程，最初由魯?shù)婪?middot;肖恩海默于1933 年提出。隨后，膽固醇調節(jié)的廣泛研究填補了剩余的空白。其中，進食如何激活膽固醇合成尚不清楚。Lu等人最近發(fā)現(xiàn)一個由去泛素化酶USP20操作的調節(jié)軸，它控制HMGCR（羥甲基戊二酰輔酶A還原酶）的蛋白水平，HMGCR是位于內質網(wǎng)的膽固醇合成限速酶。此外，USP20 被磷酸化，進而被 mTORC1 （一種感知營養(yǎng)豐度的蛋白激酶）抑制。除了結構脂質外，三酰甘油 (TAGs) 等儲存脂質通過保存多余的能量在能量代謝中尤為重要。研究脂質體內平衡的機制有助于深入了解代謝紊亂的控制和預防。與兩親性磷脂和膽固醇不同，TAG（和膽固醇酯）具有高度疏水性，因此儲存在稱為脂滴 (LD) 的獨特細胞器中。LDs現(xiàn)已加入到線粒體和溶酶體等其他細胞器行列，成為一種可生長和收縮的高度動態(tài)的細胞器，與其他各種細胞器形成膜接觸，并作為響應代謝輸入的細胞信號傳遞場所。因此，細胞器動力學和細胞代謝之間的相互調節(jié)極大地促進了本研究對細胞生物學和代謝控制的理解。
 

組織間交互和機體穩(wěn)態(tài)

通過中樞、外周和虛擬器官之間的組織間交互作用來維持機體水平的代謝穩(wěn)態(tài)，甚至可能以跨代的方式進行調節(jié)。作為能量平衡的一方面，由神經(jīng)元活動控制的能量攝入備受關注。Hu等人對大量小鼠進行了一項綜合研究，以確定食物中微量營養(yǎng)素含量對能量攝入和體重的影響。結果發(fā)現(xiàn)，只有膳食脂肪（而不是蛋白質或碳水化合物）通過激活大腦中的快感信號發(fā)揮作用。除了神經(jīng)元輸入外，外周組織主要通過激素或其他分泌因子形成廣泛的代謝調控網(wǎng)絡。越來越多的證據(jù)表明，由數(shù)千種共存細菌組成的腸道菌群是連接人類遺傳和環(huán)境因素的“虛擬”器官。此外，除了介導體內不同器官之間的交流，代謝信號也可以傳遞給下一代。Chen等人發(fā)現(xiàn)精子tRNA衍生的小RNA可以將與雄性小鼠飲食條件相關的信息傳遞給其后代，為代謝調節(jié)的代際遺傳提供了一種新的表觀遺傳機制。
 

圖2. 代謝研究的四個相互關聯(lián)的層次：代謝物、細胞網(wǎng)絡、機體穩(wěn)態(tài)、人群和疾病
 

人群研究和疾病

基于人群的研究可以極大地促進人們對人類代謝疾病的理解，尤其是當結合基因組學、蛋白質組學或代謝組學等前沿技術。中國科學家利用這些方法來獲得特定群體的獨特見解，并補充了以前主要針對西方人群的研究。中國代謝解析計劃 (ChinaMAP) 將全基因組深度測序數(shù)據(jù)和來自中國不同地區(qū)10588名個體的代謝表型數(shù)據(jù)相結合，為發(fā)現(xiàn)綜合代謝性狀和疾病的遺傳基礎創(chuàng)造了機會。利用蛋白質組學和磷酸化蛋白質組學工作來精確分類肝細胞癌（HCC，一種中國常見的晚期預后不良的癌癥）的研究發(fā)現(xiàn)了一種總生存率最低的 HCC亞型，其特征是膽固醇穩(wěn)態(tài)破壞和高水平的SOAT1（甾醇O-�；�轉移酶 1) 表達。Jiang等人研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠異種移植模型中抑制SOAT1的升高顯著降低了具有高SOAT1水平的腫瘤大小，提供了個性化HCC治療的潛在策略。
 

挑戰(zhàn)

雖然中國代謝研究領域在過去十年中取得了巨大進步，但仍存在一些挑戰(zhàn)。首先，中國代謝研究領域科學發(fā)現(xiàn)的持續(xù)增長依賴于優(yōu)秀青年科技人才的培養(yǎng)。其次，中國研究界和海外研究界實驗材料（小鼠品系、細胞系和抗體）共享至關重要。建立樣本庫或試劑儲存庫的跨界協(xié)調也將使中國和世界范圍內的研究界受益。鑒于代謝和代謝疾病的復雜性，將努力整合到“集群/中心”以進一步促進本地和世界范圍內的交流與合作，包括建立動物中心（小鼠、豬、靈長類動物等）產生轉基因模型動物，以更好地模擬人類的代謝健康和疾病。這些中心還將對代謝表型進行標準化表征，并生成可供廣泛科學界訪問的數(shù)據(jù)庫。實驗室動物代謝項目（LAMP）等舉措可能會產生協(xié)同效應，并在中國和全球代謝領域之間建立更緊密的聯(lián)系。最后，由于代謝紊亂是現(xiàn)代化的難題，并且與營養(yǎng)和生活方式的變化有關，因此該領域的科學家必須擴大公眾教育，以提高公眾對飲食和健康的認識。
 

展望

近十年來，中國在代謝研究方面投入了大量精力。有了基礎設施和技術資源，現(xiàn)在是在中國進行代謝領域研究的激動人心的時刻。面對上述挑戰(zhàn)，代謝領域的中國科學家將致力于在分子、細胞、機體和人群研究方向取得進展，同時積極尋求和歡迎與世界各地的同行合作。總的來說，地方和全球的努力將共同尋求在代謝領域創(chuàng)造另一個十年的新發(fā)現(xiàn)，以造福人類。
 

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參考文獻

A glimpse at the metabolic research in China. Cell Metabolism. 2021. https://doi.org/ 10.1016/j.cmet.2021.09.014.