Nature Reviews文獻(xiàn)解析-治療抵抗和肥胖背景下的腫瘤脂肪酸代謝

瀏覽次數(shù)：884　發(fā)布日期：2021-10-22　來源：麥特繪譜

眾所周知，脂肪酸代謝通過增強(qiáng)脂質(zhì)合成、儲(chǔ)存和分解代謝來維持腫瘤發(fā)生、進(jìn)展以及治療抵抗。最近，膜脂肪酸組成（如飽和脂肪酸、單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸比例）在促進(jìn)細(xì)胞存活以及脂毒性限制和鐵死亡等方面的作用越來越受到重視。除此之外，現(xiàn)在研究已明確，腫瘤細(xì)胞在脂肪酸代謝方面表現(xiàn)出可塑性，對(duì)瘤外和全身代謝信號(hào)(如肥胖和腫瘤治療)作出反應(yīng)，以促進(jìn)侵略性、治療抵抗相關(guān)疾病發(fā)展。本研究闡述了與治療抵抗相關(guān)的細(xì)胞脂肪酸代謝變化，以及肥胖相關(guān)宿主脂肪酸代謝變化影響局部腫瘤微環(huán)境進(jìn)而改變癌細(xì)胞行為，同時(shí)出現(xiàn)潛在的新的代謝脆弱性。

一、脂肪酸代謝途徑

脂肪酸代謝以多種方式影響癌細(xì)胞生物學(xué)，特別是膜脂質(zhì)合成，甘油磷脂和信號(hào)中間體，如4,5-二磷酸磷脂酰肌醇、二�；视�(DAG)和磷脂均可促進(jìn)有絲分裂和/或致癌信號(hào)。細(xì)胞脂肪酸代謝包括多種代謝途徑。癌細(xì)胞可以從細(xì)胞外獲得FAs，包括通過內(nèi)吞溶酶體處理的脂蛋白(如乳糜微粒、VLDL和LDL)、游離FAs和通過巨胞飲作用獲得的FAs，這些都是細(xì)胞內(nèi)FA池的關(guān)鍵輸入。細(xì)胞內(nèi)FAs來源包括從頭合成FA、脂滴脂解和脂吞噬、甘油磷脂水解。從頭合成FA是通過乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合酶催化，利用非脂質(zhì)底物如胞外乙酸鹽、葡萄糖和氨基酸(包括谷氨酰胺)合成棕櫚酸酯。脂解和脂吞噬則動(dòng)員以甘油三酯形式儲(chǔ)存在脂滴中的FAs。而脂滴吞噬的分子調(diào)控尚不清楚。

FAs通過長(zhǎng)鏈酰基輔酶A合成酶轉(zhuǎn)化為脂肪酸�；o酶A而被激活從而成為一系列反應(yīng)底物。脂酰輔酶A可以通過硬脂酰輔酶A或delta-5 (FADS1)和delta-6 (FADS2) FA等去飽和酶作用去飽和或通過超長(zhǎng)鏈FA (VLCFA)酶的作用伸長(zhǎng)，從而生成單不飽或多不飽和FAs，用于合成更復(fù)雜的脂類（包括膜甘油磷脂）。

FA-CoA可以通過線粒體和過氧化物酶體氧化作用被分解為細(xì)胞提供能量。VLCFA-CoA通過過氧化物酶體β-氧化處理產(chǎn)生乙酰肉堿和較短的�；鈮A，它們是線粒體氧化的底物。長(zhǎng)鏈FA(LCFA)- CoAs通過肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(CPT)體系進(jìn)入線粒體，CPT由CPT1（肉堿-�；鈮A轉(zhuǎn)移酶）和CPT2組成，而短鏈和中鏈FA-CoAs通過被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入。飽和脂肪酸輔酶A通過�；o酶A脫氫酶、烯酰輔酶A水合酶、羥基酰基輔酶A脫氫酶和3-酮�；o酶A硫解酶組合進(jìn)行氧化，這些過程構(gòu)成β-氧化。不飽和脂肪酸輔酶的雙鍵必須通過Δ3， Δ2-烯基-輔酶A異構(gòu)酶(ECI)和2,4-二烯基-輔酶A還原酶1 (DECR1)等輔助途徑去除，才能進(jìn)入β-氧化。這些反應(yīng)產(chǎn)生用于三羧酸循環(huán)的乙酰輔酶A以及為電子傳遞鏈提供燃料的FADH2和NADH。

二、腫瘤脂質(zhì)和脂肪酸代謝途徑

癌細(xì)胞細(xì)胞膜特征是單不飽和脂肪酸�；�(MUFA)側(cè)鏈與飽和脂肪酸酰基(SFA)側(cè)鏈比例以及MUFA與多不飽和脂肪酸�；�(PUFA)側(cè)鏈比值增加，從而降低脂毒性和對(duì)鐵死亡的敏感性。這些特征是通過一系列機(jī)制，包括LDL受體（LDLR）、脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FATP）和CD36以及其他促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)脂肪酸庫(kù)的機(jī)制，從血流和微環(huán)境中增加攝取細(xì)胞外FAs的結(jié)果。腫瘤細(xì)胞也會(huì)通過乙酰輔酶A羧化酶(ACC)和脂肪酸合酶(FAS)利用一系列非脂質(zhì)底物產(chǎn)生棕櫚酸酯增加脂肪酸從頭合成。細(xì)胞內(nèi)FAs可通過脂肪三酰甘油脂肪酶(ATGL)、激素敏感脂肪酶(HSL)和單酰甘油脂肪酶(MAGL)催化脂滴脂解和脂吞噬從而被動(dòng)員。游離FAs也通過甘油磷脂經(jīng)磷脂酶As和Bs生成溶血磷脂進(jìn)而水解而釋放。FAs通過長(zhǎng)鏈酰基CoA合成酶(ACSL)轉(zhuǎn)化為脂肪酸�；鵆oAs (FA-CoAs)而被激活。FA-CoAs可以通過硬脂酰CoA去飽和酶(SCD)或FA去飽和酶(FADS)作用而去飽和，或通過極長(zhǎng)鏈脂肪酸酶(ELOVLs)而延長(zhǎng)，從而增加MUFA-CoAs。這些FA-CoAs可用于脂滴中甘油脂合成和甘油磷脂合成或通過溶血磷脂酰轉(zhuǎn)移酶(LPLAT)�；苎字铣筛视土字跃S持細(xì)胞膜穩(wěn)態(tài)。

FA-CoAs可被線粒體和過氧化物酶體氧化。VLCFA-CoAs通過過氧化物酶體氧化產(chǎn)生底物供線粒體氧化。LCFA- CoAs通過CPT1轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體，而短鏈和中鏈FA-CoAs則被動(dòng)運(yùn)輸穿過細(xì)胞膜。飽和FA-CoAs直接進(jìn)入β-氧化，而不飽和FA-CoAs (unfA -CoAs)的雙鍵在進(jìn)入β-氧化之前，通過ECI和DECR1等途徑被去除。這些反應(yīng)為電子傳遞鏈(ETC)提供燃料�？偟膩碚f，過氧化物酶體β-氧化在癌細(xì)胞中降低可能是由于極長(zhǎng)鏈PUFA-CoAs水平降低，而長(zhǎng)鏈PUFA-CoA β-氧化增加導(dǎo)致PUFAs相比于MUFAs水平降低。

三、治療抵抗中脂肪酸代謝

腫瘤脂質(zhì)組概念反映了從癌細(xì)胞行為到瘤外環(huán)境的變化，包括治療耐受的癌細(xì)胞，因?yàn)樗鼈冄杆龠m應(yīng)以提高生存和轉(zhuǎn)移。重要的是，一系列癌癥治療的耐藥性與腫瘤細(xì)胞脂肪酸代謝變化有關(guān)。

化學(xué)療法

長(zhǎng)期以來，腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的響應(yīng)和耐藥性一直與細(xì)胞膜脂質(zhì)組成改變有關(guān)。然而，將腫瘤脂質(zhì)代謝與耐藥聯(lián)系起來的臨床數(shù)據(jù)尚不充足。根據(jù)現(xiàn)有臨床前數(shù)據(jù)，耐藥癌細(xì)胞株特征之一是膜脂質(zhì)雙分子層流動(dòng)性降低。由于流動(dòng)性降低，通過被動(dòng)擴(kuò)散和/或內(nèi)吞作用的藥物攝取可能會(huì)中斷。此外，它還能增強(qiáng)抗去垢劑膜結(jié)構(gòu)域的形成，從而激活膜結(jié)合ATP結(jié)合盒(ABC)多藥外排轉(zhuǎn)運(yùn)體，如ATP依賴轉(zhuǎn)位酶(也稱為p糖蛋白；ABCB1)，從而導(dǎo)致多藥耐藥表型，影響化療以外其他抗癌藥物藥效。有趣的是，膜流動(dòng)性的藥理學(xué)調(diào)節(jié)(如補(bǔ)充多不飽和脂肪酸)可以改變ABCB1介導(dǎo)的藥物外排，表明臨床脂質(zhì)修飾劑或飲食干預(yù)可能是一種有前途的化學(xué)增敏策略。

脂滴積累是化療耐藥腫瘤細(xì)胞株的另一個(gè)特征，但其研究較少。有趣的是，triacsin C（一種長(zhǎng)鏈脂肪�；o酶A合成酶（ACSL）抑制劑）可以抑制脂肪酸激活，進(jìn)而阻止脂滴生成。triacsin C可以增加體外和小鼠移植結(jié)直腸癌化療敏感性。脂滴在營(yíng)養(yǎng)脅迫條件下作為脂肪酸氧化的額外脂質(zhì)來源，或作為隔離疏水性藥物的“庫(kù)”，可直接促進(jìn)化療耐藥。

放射治療

抗放射治療的腫瘤細(xì)胞系通常具有脂肪酸氧化程度及CPT1A表達(dá)同時(shí)增加的特點(diǎn)，類似于化療耐藥。在肺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，與單一放療相比，放療聯(lián)合使用依托莫西可進(jìn)一步降低脂滴數(shù)量和大小。臨床上抗放射治療中脂肪酸氧化和CPT1A表達(dá)增加可用腫瘤CPT1A表達(dá)水平較高的鼻咽癌患者放療后總生存期較低所佐證。在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌同基因細(xì)胞系中，已經(jīng)報(bào)道除脂肪酸氧化外的其他代謝過程也有助于放射抵抗產(chǎn)生。與敏感細(xì)胞相比，抗放射細(xì)胞表現(xiàn)出脂肪酸攝取減少和葡萄糖攝取增強(qiáng)。這些抗放射細(xì)胞FAS表達(dá)升高導(dǎo)致葡萄糖合成脂肪酸和內(nèi)源性脂肪酸氧化增加。

靶向治療

生物靶向治療：研究發(fā)現(xiàn)HER2信號(hào)激活FAS的表達(dá)和/或活性以驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞增殖，并且這些途徑之間存在雙向調(diào)控。FAS抑制被認(rèn)為是抑制臨床前腫瘤模型HER2靶向治療曲妥珠單抗或拉帕替尼獲得性耐藥的合理策略。與化療耐藥性類似，通過藥物抑制PI3K途徑存活的癌細(xì)胞中脂滴大小、數(shù)量、脂肪酸氧化均增加，維持了細(xì)胞存活和腫瘤生長(zhǎng)。HER2靶向治療后，乳腺癌組織CD36被明顯誘導(dǎo)，CD36水平較高的腫瘤患者臨床預(yù)后較差，表明脂肪酸攝取和代謝參與耐藥產(chǎn)生。

脂肪酸氧化也是熱休克蛋白90 (HSP90)靶向抑制的一種適應(yīng)性生存途徑。臨床上luminespib與脂肪酸氧化抑制劑哌克昔林聯(lián)合治療，可協(xié)同降低前列腺癌細(xì)胞系的生存能力，并對(duì)患者來源的腫瘤外植體具有顯著療效。有趣的是，這種組合可能通過調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)活性氧水平來減弱熱休克反應(yīng)(一種已知的耐藥介質(zhì))。

內(nèi)分泌靶向治療：與它們的合成代謝作用一致，雌激素和雄激素等性激素對(duì)其靶組織以及激素依賴性乳腺癌和前列腺癌中的脂質(zhì)代謝產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。內(nèi)分泌療法(針對(duì)性激素產(chǎn)生或作用)在治療局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病中反映出乳腺癌和前列腺癌細(xì)胞對(duì)激素信號(hào)通路的生存依賴性。然而，產(chǎn)生抗藥性也是常見的。在乳腺癌和前列腺癌體外和小鼠模型研究中，脂質(zhì)調(diào)控劑(如CPT1或FAS抑制劑)與內(nèi)分泌療法聯(lián)合研究顯示出很好的應(yīng)用前景，但這些結(jié)果缺乏臨床支持，特別是乳腺癌。

四、肥胖與腫瘤進(jìn)展

對(duì)于治療中發(fā)生的關(guān)鍵代謝轉(zhuǎn)換、此類轉(zhuǎn)換事件的可塑性以及在更復(fù)雜的微環(huán)境中腫瘤異質(zhì)性的代謝影響，仍需要詳細(xì)的機(jī)制進(jìn)行解釋。比如肥胖對(duì)腫瘤的影響，據(jù)報(bào)道肥胖患者的癌癥進(jìn)展存在改變，包括治療耐藥性的發(fā)展。這種情況下，腫瘤脂肪酸代謝適應(yīng)“宏觀層面”的宿主屬性，并在局部微環(huán)境層面影響疾病行為。

宿主生理學(xué)

肥胖人群中許多癌癥的風(fēng)險(xiǎn)和與癌癥相關(guān)的死亡率發(fā)生改變，這一結(jié)論得到一系列臨床前癌癥模型的數(shù)據(jù)支持。不過，肥胖患者癌癥生存率降低相關(guān)機(jī)制尚不明確，但已提出包括高胰島素血癥、低度炎癥、脂肪因子水平改變、高血糖和血脂異常等觀點(diǎn)。然而，缺乏證據(jù)表明這些機(jī)制中的任何一種都是肥胖患者可行的治療靶點(diǎn)。

最近一項(xiàng)研究報(bào)告腫瘤微環(huán)境脂肪酸水平受癌細(xì)胞脂肪酸代謝影響，從而改變CD8⁺ T細(xì)胞的活性。腫瘤細(xì)胞和微環(huán)境中免疫細(xì)胞對(duì)脂肪酸可用性和競(jìng)爭(zhēng)維持腫瘤的生長(zhǎng)，然而，與循環(huán)脂肪酸缺乏聯(lián)系。肥胖中游離脂肪酸可用性是復(fù)雜的，研究一致報(bào)道，肥胖患者血漿游離脂肪酸總水平?jīng)]有增加，且與BMI無關(guān)。肥胖患者癌細(xì)胞可用脂肪酸增加來自于含脂蛋白的TAGs，而不是來自于脂肪衍生的游離脂肪酸。肥胖患者癌癥存活率降低的假設(shè)機(jī)制(包括脂肪酸的可獲得性，假設(shè)胖是一種同質(zhì)環(huán)境)包括高胰島素血癥、低度炎癥、脂肪因子水平改變、高血糖和血脂異常�？梢钥隙ǖ氖悄[瘤行為受到宿主生理嚴(yán)重影響，因此，肥胖對(duì)全身代謝驅(qū)動(dòng)和物質(zhì)可用性具有很大影響。

脂肪-腫瘤相互作用

肥胖和腫瘤生物學(xué)改變之間常見機(jī)制是局部(基質(zhì))脂肪細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的相互作用。在疾病不同階段，許多腫瘤組織與脂肪組織共存。脂肪細(xì)胞是脂肪組織中最主要的細(xì)胞類型，與腫瘤-脂肪細(xì)胞界面遠(yuǎn)端的脂肪細(xì)胞相比，那些緊密定位于腫瘤附近的脂肪細(xì)胞更小。這表明腫瘤清除了附近的脂肪細(xì)胞，已有體外研究證明脂肪細(xì)胞衍生的脂肪酸確實(shí)在癌細(xì)胞中積累。

腫瘤會(huì)影響腫瘤周圍脂肪細(xì)胞導(dǎo)致表型改變(癌癥相關(guān)脂肪細(xì)胞)。體內(nèi)環(huán)境受局部和全身信號(hào)(包括腫瘤相關(guān)信號(hào))的影響，導(dǎo)致前列腺周圍脂肪組織的脂質(zhì)通量和其他脂質(zhì)屬性發(fā)生改變。在體外，脂肪細(xì)胞可以影響癌細(xì)胞行為。許多脂肪細(xì)胞衍生的因子已被報(bào)道介導(dǎo)這些效應(yīng)，包括脂肪因子、脂肪細(xì)胞因子、激素、蛋白酶和脂質(zhì)。本研究證明，脂肪細(xì)胞脂解對(duì)于脂肪細(xì)胞介導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞增殖效應(yīng)是必需的。脂肪細(xì)胞衍生脂肪酸在癌細(xì)胞中積累是由于脂肪酸攝取相關(guān)蛋白水平的增加所促進(jìn)，這些蛋白是脂肪細(xì)胞促生長(zhǎng)效應(yīng)所必需的。脂肪細(xì)胞衍生的脂肪酸可以作為底物在癌細(xì)胞中合成和儲(chǔ)存脂質(zhì)。

脂肪細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的促生長(zhǎng)和遷移作用涉及線粒體脂肪酸氧化。脂肪細(xì)胞刺激多種癌細(xì)胞中長(zhǎng)鏈脂肪酸氧化，與CPT1A 4或CPT1B蛋白水平增加有關(guān)。雖然有越來越多的證據(jù)表明脂肪細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中是活躍的參與者，但許多研究需要?jiǎng)儕Z/添加脂肪細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)中探索這種關(guān)系。肥胖脂肪細(xì)胞的脂肪酸代謝是否會(huì)改變癌細(xì)胞生物學(xué)，而不同于瘦型脂肪細(xì)胞所觀察到的結(jié)果。已有研究證明，與瘦型脂肪細(xì)胞培養(yǎng)的癌細(xì)胞相比，肥胖脂肪細(xì)胞培養(yǎng)(體外模型或來自高脂肪飲食肥胖小鼠脂肪組織)可以促進(jìn)癌細(xì)胞脂肪酸氧化、脂質(zhì)儲(chǔ)存、細(xì)胞增殖和遷移。通過靶向患者生理特點(diǎn)，包括改變脂肪組織生長(zhǎng)因子和激素信號(hào)，可能對(duì)癌癥控制包括肥胖刺激的癌癥進(jìn)展進(jìn)行有效干預(yù)。

肥胖和治療抵抗

肥胖與一系列癌癥治療的臨床生存率較差有關(guān)。從機(jī)制上講，這種聯(lián)系可能是多因素的，一些差異與肥胖對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)和代謝的系統(tǒng)性影響、由于健康狀況較差而減少劑量、或由于體重增加而缺乏劑量調(diào)整等有關(guān)。此外，許多藥物在脂肪細(xì)胞中被隔離和代謝，增加的脂肪細(xì)胞大小和缺氧會(huì)減少血液流動(dòng)性并導(dǎo)致炎癥加劇，從而可能限制高脂肪患者藥物暴露的有效水平。然而，藥物可用性和劑量因素不能完全解釋肥胖治療耐藥性。

越來越多的證據(jù)表明脂肪細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的機(jī)制與獲得性治療抵抗有關(guān)。癌細(xì)胞刺激脂肪細(xì)胞脂解和脂肪酸轉(zhuǎn)移到癌細(xì)胞，脂肪細(xì)胞刺激癌細(xì)胞脂肪酸攝取和氧化，以及治療抵抗細(xì)胞的脂肪酸代謝特征，包括脂肪酸氧化增加、脂滴擴(kuò)張和膜成分變化，這些特征表明在肥胖環(huán)境下，癌細(xì)胞脂肪酸代謝驅(qū)動(dòng)治療抵抗。重要的是，脂肪細(xì)胞促進(jìn)治療抵抗的作用在肥胖供者脂肪細(xì)胞中更明顯。飲食誘導(dǎo)的乳腺癌肥胖模型進(jìn)一步支持了這一觀點(diǎn)，該模型腫瘤細(xì)胞脂肪生成和脂肪分解增強(qiáng)，增加對(duì)阿霉素的耐藥性。因此，可以想象，在脂質(zhì)豐富的肥胖環(huán)境中腫瘤脂肪酸代謝活動(dòng)增強(qiáng)可能在肥胖誘導(dǎo)的治療抵抗中發(fā)揮了核心作用。

五、小結(jié)

近年來，人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到脂肪酸代謝對(duì)腫瘤進(jìn)展的深刻影響，包括維持氧化還原應(yīng)激中脂肪酸穩(wěn)態(tài)，從而防止鐵死亡以及影響膜流動(dòng)性和滲透性以促進(jìn)運(yùn)動(dòng)和轉(zhuǎn)移。脂肪酸代謝的許多變化也與獲得性治療抵抗有關(guān)，包括與肥胖相關(guān)的耐藥性，并可能闡釋肥胖患者中癌細(xì)胞行為變化。最近許多靶向脂肪酸代謝以克服治療抵抗的研究指出，在肥胖和代謝功能障礙的情況下，靶向策略聯(lián)合可能是未來一種可行方法。此外，如果協(xié)同靶向策略在臨床實(shí)踐中得到有效應(yīng)用，在這些研究中使用更復(fù)雜的三維和患者衍生模型系統(tǒng)和臨床標(biāo)本是至關(guān)重要的。最后，本研究認(rèn)為，可將腫瘤基因組分類與環(huán)境因素(包括飲食和全身代謝)結(jié)合起來，進(jìn)而改善患者預(yù)后，設(shè)計(jì)更全面的精準(zhǔn)醫(yī)療策略。

六、繪譜幫你測(cè)

腫瘤脂肪酸代謝的重要性越來越受到關(guān)注，本研究闡述了與治療抵抗相關(guān)的細(xì)胞脂肪酸代謝變化，以及肥胖相關(guān)宿主脂肪酸代謝變化對(duì)癌細(xì)胞行為改變的影響。通過檢測(cè)游離脂肪酸和脂質(zhì)來表征機(jī)體的脂質(zhì)代謝，對(duì)探索疾病的發(fā)病機(jī)理、疾病診斷和治療干預(yù)具有重要意義。麥特繪譜擁有成熟的基于LC-MS/MS的定性和定量平臺(tái)能夠檢測(cè)多種生物樣本中多種游離脂肪酸。其中Q600、Q300全定量代謝組、宏代謝組等方法可包含60+種脂肪酸，詳情歡迎咨詢麥特繪譜熱線400-867-2686。

參考文獻(xiàn)

Andrew J. Hoy, et al. Tumour fatty acid metabolism in the context of therapy resistance and obesity. Nat Rev Cancer. 2021. doi: 10.1038/s41568-021-00388-4.

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