發(fā)表期刊：Gut Microbes，IF=10.245

合作單位：上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院

合作項(xiàng)目：宏代謝和膽汁酸譜

 

研究介紹

原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種自身免疫性肝病，以抗線粒體抗體（AMA）出現(xiàn)和小葉間膽管逐漸破壞為特征。熊脫氧膽酸（UDCA）對(duì)約三分之二的早期PBC患者具有治療效果且延長(zhǎng)預(yù)期壽命。有研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)量的毒性膽汁酸和腸道微生態(tài)失衡在PBC發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，然而膽汁酸的改變?nèi)绾握{(diào)控PBC患者腸道菌群仍難以捉摸。上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)服用消膽胺（膽汁酸螯合劑）的黃疸型PBC受試者進(jìn)行了16周縱向研究，利用多組學(xué)分析，包括宏基因組和靶向代謝組學(xué)，來(lái)探討內(nèi)源性膽汁酸水平的改變?nèi)绾斡绊懩c道菌群組成和功能，并進(jìn)一步研究了這些膽汁酸和腸道菌群的變化是否可以闡釋消膽胺對(duì)膽汁淤積的有益作用。
 

 

研究思路
 

 

研究結(jié)果

1. 臨床指標(biāo)

檢測(cè)33名PBC患者在基線、消膽胺治療4周和治療16周（5名受試者脫落）后的肝功能，4周后總膽紅素顯著下降，并在隨訪期間，膽紅素水平進(jìn)一步下降，其他指標(biāo)變化基本一致。但高膽紅素血癥患者改善存在個(gè)體差異性，說(shuō)明消膽胺的治療具有異質(zhì)性。根據(jù)16周的治療效果將受試者分為SR組（緩解顯著）和IR組（緩解不顯著），SR組外周炎癥細(xì)胞因子顯著降低。

 

Figure 1. Variability in biochemichal responses to cholestyramine

 

2. 膽汁酸定量檢測(cè)分析

總體來(lái)說(shuō)，消膽胺極大地降低了膽汁酸循環(huán)水平和組成，總膽酸水平顯著降低；此外，膽汁酸疏水性指數(shù)也降低，可能是因?yàn)槭杷�膽汁酸的�?yōu)先螯合。糞便膽汁酸結(jié)果表明，消膽胺促進(jìn)膽汁酸排泄，特別是DCA和LCA。SR組比IR組變化更為突出。消膽胺可降低血液FGF19水平，表明回腸中FXR信號(hào)激活受損，從而降低對(duì)膽汁酸合成關(guān)鍵限速酶CYP7A1抑制。然而，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）水平升高，說(shuō)明TGR5信號(hào)通路激活。
 

Figure 2. Effects of cholestyramine on serum bile acid profile and intestinal bile acid signaling

 

3. 糞便宏基因組測(cè)序分析

盡管消膽胺并未顯著改變腸道菌群的多樣性和組成，但仍有4個(gè)菌種的變化表現(xiàn)出時(shí)間依賴性，其中毛螺菌科（產(chǎn)短鏈脂肪酸SCFAs）的2個(gè)物種增加，羅氏弧菌（觸發(fā)自身免疫）的2個(gè)物種降低�？偰懠t素變化與毛螺菌科呈負(fù)相關(guān)。SR組與IR組比較：SR組毛螺菌科的1個(gè)物種對(duì)消膽胺反應(yīng)變化最大，IR組不變；另外3個(gè)物種僅在SR組中檢測(cè)到，相反，IR組肺炎克雷伯菌顯著升高；SR組中糞便膽汁酸與菌種變化更相關(guān)。腸道菌群共豐度網(wǎng)絡(luò)分析顯示，SR組與IR組之間存在不同的微生物相互作用模式。
 

Figure 3. Modulation of gut microbiota composition by cholestyramine in PBC

 

4. 宏代謝組檢測(cè)與關(guān)聯(lián)分析

對(duì)基線和16周治療的PBC患者血清進(jìn)行菌群相關(guān)代謝物檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)隨著消膽胺的干預(yù)幾個(gè)SCFA水平升高，并且SR和IR兩組間具有不同的代謝改變，SR組中戊酸和己酸選擇性升高，這與該組中產(chǎn)SCFAs菌的富集一致。最后對(duì)SR和IR組膽汁酸、腸道菌群、菌群相關(guān)代謝物和炎癥細(xì)胞因子進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，結(jié)果顯示SR組中具有多種關(guān)聯(lián)，而IR組中較少。
 

Figure 4. Distinct changes of microbial metabolites between SR and IR groups
 

 

Figure 5. Divergent correlations among changes of bile acids, gut microbiome, metabolites and inflammation in SR and IR following cholestyramine

 

參考文獻(xiàn)

Bo Li, et al. Alterations in microbiota and their metabolites are associated with beneficial effects of bile acid sequestrant on icteric primary biliary Cholangitis. Gut Microbes. 2021.

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繪譜幫你測(cè)

通過(guò)代謝組學(xué)和宏基因組測(cè)序技術(shù)的結(jié)合，上述研究提供了一個(gè)獨(dú)特的視角闡釋腸道菌群動(dòng)態(tài)變化對(duì)PBC膽汁酸調(diào)控的響應(yīng)，強(qiáng)調(diào)了未來(lái)實(shí)施腸道菌群及其代謝物靶向治療的可能性。其中膽汁酸譜和宏代謝組均由麥特繪譜提供檢測(cè)。麥特繪譜擁有成熟的代謝組學(xué)檢測(cè)平臺(tái)，以及菌群16S測(cè)序和宏基因組等技術(shù)，還有聯(lián)合分析等全套解決方案。獨(dú)家的檢測(cè)技術(shù)、全面的數(shù)據(jù)報(bào)告以及專業(yè)的售后探討，助力您的科研探索之路不斷創(chuàng)新和突破。歡迎聯(lián)系獲取詳細(xì)資料！