全自動(dòng)Digital Western在阿爾茲海默癥干細(xì)胞研究的應(yīng)用
2021年6月7日，F(xiàn)DA宣布加速審批渤健生物（Biogen）單抗藥物Aduhelm（Aducanumab：靶向β淀粉樣蛋白單抗）上市，用于治療阿爾茲海默癥（Alzheimer’s disease, AD）源性輕度認(rèn)知障礙（Mild cognitive impairment, MCI）及輕度阿爾茲海默癥。這是自2003年以來，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的首個(gè)阿爾茲海默癥治療新藥，也是首個(gè)能阻止AD疾病進(jìn)展的藥物。在此之前FDA批準(zhǔn)針對(duì)AD的藥物都屬于癥狀緩解類藥物，不會(huì)改變病程或潛在的神經(jīng)變性。因此Aduhelm獲得批準(zhǔn)上市后，受到了全球各界人士的關(guān)注與爭(zhēng)論。當(dāng)然也為無數(shù)研究AD疾病的科學(xué)家?guī)砹耸锕夂凸奈琛?/span>
來自美國(guó)和奧地利等地的科學(xué)家，將阿爾茲海默癥患者的成纖維細(xì)胞直接誘導(dǎo)神經(jīng)元(Induced neurons, iNs)，此神經(jīng)元模型保留了人類衰老的重要表征，相應(yīng)結(jié)果發(fā)表在Cell Stem Cell（IF：20.860）。
研究背景
研究AD疾病機(jī)理或者藥效學(xué)的科學(xué)家往往利用一種模擬AD患者的病理生理學(xué)的模型系統(tǒng)。例如可以從AD患者的成纖維細(xì)胞生成誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（Induced pluripotent stem cell, iPSC），再由iPSC誘導(dǎo)生成神經(jīng)元，這些神經(jīng)元在分化的早期階段，通常會(huì)表現(xiàn)出AD的相關(guān)表型，例如Aβ生成升高等。但是重新編程為的iPSC衍生的神經(jīng)元幾乎沒有其供體年齡的痕跡，因此iPSC相關(guān)的細(xì)胞再生在嘗試模擬年齡依賴性疾病時(shí)是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)，這意味著用iPSC誘導(dǎo)產(chǎn)生的神經(jīng)元作為研究年齡依賴性的阿爾茲海默癥的模型仍然會(huì)有很多不足。
研究?jī)?nèi)容
來自美國(guó)和奧地利等地的科學(xué)家，使用AD患者的成纖維細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)神經(jīng)元(iNs)，從而生成了一個(gè)與年齡等效的神經(jīng)元模型：AD患者來源的iNs表現(xiàn)出強(qiáng)大的神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄組特征，即具有成熟神經(jīng)元特性的下調(diào)、未成熟神經(jīng)元特性和祖細(xì)胞樣信號(hào)通路的上調(diào)�？v向神經(jīng)元分化軌跡數(shù)據(jù)表明AD iNs具有一種應(yīng)激、細(xì)胞周期和去分化為特征的未成熟神經(jīng)元特性。表觀遺傳分析揭示了AD iNs存在一種潛在的異常神經(jīng)元狀態(tài)，它與惡性轉(zhuǎn)化和年齡依賴性表觀遺傳損傷有相似之處。而由AD iPSC衍生的神經(jīng)元，這些神經(jīng)元沒有顯示出顯著的疾病相關(guān)轉(zhuǎn)錄組特征，表明成纖維細(xì)胞衍生的iNs更接近地反映老年人大腦階段。進(jìn)而驗(yàn)證了AD相關(guān)的神經(jīng)元變化是一種年齡依賴型的神經(jīng)元損傷。
全自動(dòng)Digital Western檢測(cè)iNs中Tau蛋白
研究AD疾病機(jī)理或者藥效學(xué)的科學(xué)家往往利用一種模擬AD患者的病理生理學(xué)的模型系統(tǒng)。例如可以從AD患者的成纖維細(xì)胞生成誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（Induced pluripotent stem cell, iPSC），再由iPSC誘導(dǎo)生成神經(jīng)元，這些神經(jīng)元在分化的早期階段，通常會(huì)表現(xiàn)出AD的相關(guān)表型，例如Aβ生成升高等。但是重新編程為的iPSC衍生的神經(jīng)元幾乎沒有其供體年齡的痕跡，因此iPSC相關(guān)的細(xì)胞再生在嘗試模擬年齡依賴性疾病時(shí)是一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)，這意味著用iPSC誘導(dǎo)產(chǎn)生的神經(jīng)元作為研究年齡依賴性的阿爾茲海默癥的模型仍然會(huì)有很多不足。
研究?jī)?nèi)容
來自美國(guó)和奧地利等地的科學(xué)家，使用AD患者的成纖維細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)神經(jīng)元(iNs)，從而生成了一個(gè)與年齡等效的神經(jīng)元模型：AD患者來源的iNs表現(xiàn)出強(qiáng)大的神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄組特征，即具有成熟神經(jīng)元特性的下調(diào)、未成熟神經(jīng)元特性和祖細(xì)胞樣信號(hào)通路的上調(diào)�？v向神經(jīng)元分化軌跡數(shù)據(jù)表明AD iNs具有一種應(yīng)激、細(xì)胞周期和去分化為特征的未成熟神經(jīng)元特性。表觀遺傳分析揭示了AD iNs存在一種潛在的異常神經(jīng)元狀態(tài)，它與惡性轉(zhuǎn)化和年齡依賴性表觀遺傳損傷有相似之處。而由AD iPSC衍生的神經(jīng)元，這些神經(jīng)元沒有顯示出顯著的疾病相關(guān)轉(zhuǎn)錄組特征，表明成纖維細(xì)胞衍生的iNs更接近地反映老年人大腦階段。進(jìn)而驗(yàn)證了AD相關(guān)的神經(jīng)元變化是一種年齡依賴型的神經(jīng)元損傷。
全自動(dòng)Digital Western檢測(cè)iNs中Tau蛋白
Total Tau（TG5）：總Tau蛋白
P-Tau Ser396/404：Ser396/404位點(diǎn)磷酸化的Tau蛋白
P-Tau Thr212/214：Thr212/214位點(diǎn)磷酸化的Tau蛋白
Misfolded Tau：錯(cuò)誤折疊的Tau蛋白
利用全自動(dòng)Digital Western技術(shù)檢測(cè)iNs中的不同類型Tau蛋白水平，結(jié)果顯示了iNs中Tau蛋白不同的異構(gòu)體分布情況以及不同磷酸化修飾和錯(cuò)誤折疊的Tau的表達(dá)情況。對(duì)不同Tau蛋白的化學(xué)信號(hào)圖譜做進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)帶有相同顏色的信號(hào)峰可以作為總Tau不同來源峰的鑒定。正因?yàn)槿詣?dòng)Digital Western是化學(xué)發(fā)光信號(hào)的圖譜直接進(jìn)行峰面積定量，定量后的數(shù)值再擬合為Western泳道圖，所以真正體現(xiàn)了Western的數(shù)字化，及Digital Western！
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