一. Cell | 雙歧桿菌介導的生命早期免疫系統(tǒng)印記

嬰兒出生后的前三個月是建立腸道菌群的關(guān)鍵時期，早期腸道中存在雙歧桿菌（ Bifidobacterium ）的新生兒患腸道炎癥、自身免疫病的幾率更低，但其背后的原因和機制尚不明確。本研究通過對初生嬰兒的系統(tǒng)研究發(fā)現(xiàn)缺乏雙歧桿菌及其母乳寡糖利用基因，與生命早期的系統(tǒng)性炎癥和免疫失衡相關(guān)，補充嬰兒雙歧桿菌EVC001可緩解這一問題，并揭示了該菌調(diào)節(jié)免疫的潛在分子機制。

1．本研究收集嬰兒出生后0-1452天不同時間點的血液和糞便樣品，發(fā)現(xiàn)腸道菌群中缺乏雙歧桿菌和母乳寡糖（HMO）利用基因，與生命早期的系統(tǒng)性炎癥和免疫失衡相關(guān)；

2．未補充雙歧桿菌EVC001的嬰兒，其初始T細胞傾向于分化為Th2和Th17，與自身免疫疾病的關(guān)系密切。補充嬰兒雙歧桿菌EVC001（表達所有HMO利用基因），能減少母乳喂養(yǎng)嬰兒的腸道炎癥；

3．對比口服雙歧桿菌新生兒的糞便和對照組嬰兒的糞便發(fā)現(xiàn)，在檢測到的564種代謝產(chǎn)物中， 嬰兒雙歧桿菌顯著激活了色胺酸代謝通路（下圖），吲哚-3-乳酸（ILA）顯著增加了。體外實驗表明，ILA與初始T細胞共培養(yǎng)，能夠抑制初始T細胞分化為致病性Th2和Th17；

4．進一步研究發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌EVC001在消化HMO產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物吲哚-3-乳酸（ILA）能上調(diào)免疫調(diào)節(jié)因子Galectin-1，從而使Th2和Th17沉默，Galectin-1是雙歧桿菌發(fā)揮抗炎作用的關(guān)鍵。

雙歧桿菌EVC001治療組和對照組：糞便色氨酸代謝物的比較

Bifidobacteria-mediated immune system imprinting early in life.Cell.2021.https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.05.030.

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二. Nature | 熱量限制破壞腸道微生物群和定植

節(jié)食是一種廣泛使用的有效減輕體重的常見醫(yī)療干預和生活方式，但節(jié)食引起的微生物組變化對宿主病理生理學的影響，仍鮮為人知。Nature發(fā)表的一項最新研究通過人體干預研究和小鼠實驗揭示了飲食-菌群互作對宿主能量平衡的影響，以及飲食對致病共生菌和有益共生菌的互作平衡的調(diào)控作用。

1. 超重/肥胖受試者進行極低熱量飲食干預后，有效減輕了體重并改善血糖調(diào)控，伴隨腸道菌群發(fā)生顯著而可逆的變化，包括細菌定植量降低、菌群結(jié)構(gòu)和代謝能力改變（下圖）；

2. 移植受試者干預后的腸道菌群能使小鼠減輕體重、改善糖穩(wěn)態(tài)，這與飲食熱量吸收受損以及艱難梭菌的富集及其毒素表達有關(guān)；

3. 飲食干預減弱了菌群對艱難梭菌的定植抵抗，這與糞便中的膽汁酸，包括能抑制艱難梭菌的脫氧膽酸和石膽酸（見下圖）水平降低有關(guān)。

基于代謝組學研究分析熱量限制對定植抗性的影響

Caloric restriction disrupts the microbiota and colonization resistance.Nature.2021.https://doi.org/10.1038/s41586-021-03663-4.

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三. Diabetes Care | 食用油炸肉對腸道菌群和代謝物的影響

油炸食品攝入與 2 型糖尿病風險之間的關(guān)聯(lián)越來越受到學界關(guān)注。有研究表明，混雜因素，例如油炸過程中其他營養(yǎng)素和有害物質(zhì)的產(chǎn)生，影響了油炸食品與 2 型糖尿病之間的關(guān)聯(lián)。如果這些混雜因素得到嚴格控制，那么油炸食物的攝入是否以及如何影響 2 型糖尿病的發(fā)展仍然在很大程度上是未知的。有報道表明，較高的油炸肉攝入量與人類腸道菌群的多樣性較低相關(guān)，且會影響腸道菌群的組成和活動。

1. 本研究納入117 名超重成年人且被隨機分為兩組：食用4次/周炸肉組（n=59）和限制食用炸肉組（n=58），干預4周，保持食物組和營養(yǎng)成分不變；

2. 檢測口服葡萄糖耐量試驗 0、30、60 和 120 分鐘的葡萄糖和胰島素濃度，結(jié)果顯示，與對照組相比，食用炸肉組的胰島素生成指數(shù)(IGI)降低，胰島素和脂多糖（LPS）的肌肉胰島素抵抗指數(shù)(MIRI)、胰島素曲線下面積(AUC)、炎癥因子TNF-α、IL-10 和 IL-1β 水平均升高；

3. 16S rRNA測序分析結(jié)果顯示，食用炸肉組的菌群多樣性降低，毛螺菌屬和Flavonifractor豐度降低，Dialister、Dorea、韋榮球菌屬豐度升高；

4. 代謝組學結(jié)果顯示，3-吲哚丙酸、戊酸、丁酸濃度降低，肉毒堿和甲基戊二酸濃度升高，這些菌群代謝物的變化與IGI 和 MIRI 值以及 LPS、FGF21、TNF-α、IL-1β 和 IL-10 水平的變化顯著相關(guān)，這表明與葡萄糖穩(wěn)態(tài)、LPS及全身炎癥水平顯著相關(guān)。

The Association of Fried Meat Consumption With the Gut Microbiota and Fecal Metabolites and Its Impact on Glucose Homoeostasis, Intestinal Endotoxin Levels, and Systemic Inflammation: A Randomized Controlled-Feeding Trial.Diabetes Care.2021.https://doi.org/10.2337/dc21-0099.

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四. Journal for ImmunoTherapy of Cancer | GCH1通過代謝重編程和IDO1上調(diào)誘導三陰性乳腺癌免疫抑制

調(diào)節(jié)性T細胞 (Treg)具有強大的免疫抑制能力，可及時有效地結(jié)束免疫反應(yīng)，防止免疫反應(yīng)對機體自身造成過度損害。三陰性乳腺癌等癌細胞可以通過代謝重編程，引起大量調(diào)節(jié)型T淋巴細胞浸潤，從而避免被殺傷型T淋巴細胞消滅。本研究試圖確定與 TNBC 中 Tregs 浸潤相關(guān)的癌細胞代謝重編程機制，這將有助于提高免疫治療效果。

1. 使用復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院（n=360）和國際乳腺癌分子分類聯(lián)盟（n=320）的三陰性乳腺癌樣本的RNA測序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶 1 (GCH1) 表達與 Tregs 浸潤呈正相關(guān)，高 GCH1 表達與 TNBC 的總體存活率降低相關(guān)；

2. 體內(nèi)和體外實驗表明，過表達GCH1則減少 CD8⁺ T細胞浸潤，誘導CD8⁺ T細胞凋亡，增加PD-1陽性細胞比例，并減少IFN-γ 的產(chǎn)生，表明 CD8⁺ T細胞的耗竭；

3. 代謝組學結(jié)果表明，GCH1 過表達可以重編程色氨酸代謝，導致細胞質(zhì)中 L-5-羥色氨酸 (5-HTP) 積累、上清液中犬尿氨酸增加和色氨酸減少。隨后，5-HTP激活的芳烴受體（AHR）與吲哚胺 2,3-雙加氧酶 IDO1的啟動子結(jié)合，從而增強IDO1 轉(zhuǎn)錄；

4. 2,4-二氨基-6-羥基嘧啶 (DAHP) （GCH1 酶活性的選擇性抑制劑）可以逆轉(zhuǎn) GCH1 誘導的免疫抑制并增強PD-1抑制劑的免疫治療效果，有望成為三陰性乳腺癌免疫代謝治療的新策略。

GCH1 induces immunosuppression through metabolic reprogramming and IDO1 upregulation in triple-negative breast cancer.Journal for ImmunoTherapy of Cancer.2021.https://doi.org/10.1136/jitc-2021-002383.

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五. Nature Communications | SENP1-Sirt3軸調(diào)控記憶T細胞的形成和活性

代謝重編程和線粒體動態(tài)變化對于T細胞命運和記憶形成具有關(guān)鍵的調(diào)控作用。CD8⁺效應(yīng)T（T_E）細胞依賴于有氧糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）來支持其增殖，而記憶T（T_M）細胞以脂肪酸氧化（FAO）為主，以滿足TM長期存活的能量需求，然而，調(diào)控T細胞記憶中代謝重編程和線粒體動態(tài)變化的機制尚不明確。本研究揭示了在CD8⁺ T細胞由T_E細胞向T_M細胞轉(zhuǎn)化過程中，免疫微環(huán)境中低糖通過活化AMPK，激活SENP1（類泛素化蛋白酶1）-Sirt3（線粒體主要的去乙�；�酶）軸，促進T_M形成和存活的機制。

1. 作者推斷T_M細胞的線粒體乙�；�模式與效應(yīng)子不同，檢測發(fā)現(xiàn)CD8⁺ T_M細胞中的線粒體乙�；�水平顯著低于CD8⁺ T_E細胞；進一步研究發(fā)現(xiàn)SENP1-Sirt3軸在T細胞記憶形成過程中被激活，促進T細胞記憶形成；

2. 在T細胞記憶形成過程中尋找SENP1-Sirt3激活的上游調(diào)控因子，發(fā)現(xiàn)葡萄糖限制通過AMPK觸發(fā)SENP1-Sirt3軸的激活以促進T效應(yīng)-記憶的分化，果糖-1,6-二磷酸（FBP）抑制記憶T細胞中AMPK-SENP1-Sirt3信號通路；

3. 進一步探討SENP1-Sirt3軸促進T細胞記憶形成的分子機制，發(fā)現(xiàn)SENP1-Sirt3軸可能是促進T細胞存活導致記憶形成的正向信號通路；Sirt3通過去YME1L1的乙�；�修飾，抑制線粒體內(nèi)膜蛋白OPA1的剪切過程，從而促進T細胞中線粒體的融合與嵴重構(gòu)，增強線粒體氧化磷酸化代謝；

4. 最后討論了SENP1-Sirt3通路在T_M細胞中的生物學意義，SENP1-Sirt3軸的激活具有增強T細胞效應(yīng)，提高抗腫瘤免疫治療效果的潛能。

Glucose limitation activates AMPK coupled SENP1-Sirt3 signalling in mitochondria for T cell memory development. Nature Communications.2021. https://doi.org/10.1038/s41467-021-24619-2.

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六. Cell Metabolism | 益生菌L. casei Zhang 可減緩急性和慢性腎臟疾病

腸道微生物群失衡和腸粘膜屏障受損與腎臟的炎癥、氧化應(yīng)激損傷有關(guān)，包括糖尿病腎病、狼瘡性腎炎和IgA腎病。益生菌干酪乳桿菌張(L. casei Zhang)已被證明通過調(diào)節(jié)腸道菌群衍生代謝物的產(chǎn)生來減輕脂多糖誘導的急性肝損傷和胰島素抵抗，但其對腎病的臨床作用尚不清楚。本文開展臨床研究揭示了益生菌L.casei Zhang可通過改變短鏈脂肪酸（SCFAs）和煙酰胺代謝，調(diào)節(jié)腎小管上皮細胞和巨噬細胞的炎癥反應(yīng)，從而減緩急性和慢性腎臟疾病的進展。

1. 首先探討了L.casei Zhang對腎臟損傷的影響。給缺血/再灌注（I/R）小鼠損傷前后口服/不口服L.casei Zhang，結(jié)果顯示，益生菌預處理后血清尿素氮(BUN)和肌酐值降低，腎臟的病理損傷較少，隨著時間的延長，急性腎損傷（AKI）和慢性腎纖維化均有所改善；

2. 對小鼠糞便16S rRNA基因測序分析顯示，用L.casei Zhang預處理具有改善缺血/再灌注引起的生物失調(diào)、腸道炎癥和腸粘膜屏障損傷的優(yōu)越能力；

3. 利用廣譜抗生素（ABX）耗盡原始腸道菌群后，L.casei Zhang能改善I/R引起的腸道菌群失調(diào)、腸屏障損傷和炎癥，代謝組學分析顯示其升高有益代謝物SCFAs和煙酰胺，從而減少腎臟巨噬細胞和腎小管上皮細胞的炎癥反應(yīng)，發(fā)揮腎臟保護作用；

4. 納入62例3-5期CKD患者，隨機分組到安慰劑或L.casei Zhang組，發(fā)現(xiàn)L.casei Zhang組的安全性良好，減緩了3-5期CKD患者的腎臟功能下降。

The probiotic L. casei Zhang slows the progression of acute and chronic kidney disease. Cell Metabolism.2021.https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.06.014.

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七. Cancers | 代謝組學區(qū)分NSCLC亞型的能力取決于疾病階段和樣本類型

非小細胞肺癌（NSCLC）是最常見的肺癌分型，最常見的組織學亞型是腺癌（ADC）、鱗狀細胞肺癌（SCC）和大細胞癌（LCC），對發(fā)生在每個亞型中的特征基因突變的診斷常用于區(qū)分NSCLC亞型ADC和SCC，占病例的80%。本研究將用代謝組學分析新的生化途徑對NSCLC早期進行亞型鑒別，或?qū)�對NSCLC具有診斷、預后和治療潛力。

1. 本研究共納入99例非小細胞肺癌患者的肺腫瘤組織和相鄰對照組織樣本，及同一NSCLC個體和慢性阻塞性肺疾病患者（COPD）的血漿樣本進行LC-MS代謝組學檢測；

2. 鑒定的代謝物主要為氨基酸、脂肪酸、肉堿、溶酶甘油磷脂、鞘磷脂和甘油磷脂，還鑒定了與 N-�；�乙醇胺（NAE）生物合成相關(guān)的代謝物，即甘油磷酸-（N-�；�）-乙醇胺（GP-NAE），可將早期 SCC 與 ADC 區(qū)分開來，COPD和 NSCLC 患者血漿的分析鑒定到具有癌癥特征的代謝物為溶血甘油磷脂、甘油磷脂和鞘磷脂；

3. 研究者觀察到NSCLC早期和晚期的代謝譜發(fā)生了顯著變化，在早期患者中基于組織代謝物的區(qū)別更強，而在晚期患者中基于血漿代謝物的區(qū)別更強，并首次發(fā)現(xiàn)甘油磷酸（N-�；�）乙醇胺可以鑒別早期ADC和SCC組織；

4. NSCLC和COPD患者血漿的差異提示縮醛磷脂是潛在的早期NSCLC血漿生物標志物，同時揭示NSCLC中出現(xiàn)了NAE生化途徑的新的顯著變化，代謝組學可以成功識別潛在生物標志物和探索NSCLC的機制。

The Ability of Metabolomics to Discriminate Non-Small-Cell Lung Cancer Subtypes Depends on the Stage of the Disease and the Type of Material Studied. Cancers.2021. https://doi.org/10.3390/cancers13133314.

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八. Phytomedicine | 心可舒中丹參和葛根調(diào)節(jié)大鼠游離脂肪酸積累改善心肌缺血

急性心肌缺血（AMI）是由心肌供氧與冠狀動脈供血不平衡引起的，是臨床誘發(fā)心力衰竭的重要風險因素。由丹參、葛根、三七、木香、山楂五味常用中藥組成的心可舒（XKS）臨床上已證實對急性心肌缺血有效，且大量研究表明脂肪酸代謝在AMI發(fā)病機制中具有重要作用。本文研究XKS中游離脂肪酸（FFAs）與AMI的關(guān)系及各味中藥對AMI的貢獻，將為XKS配伍原則的研究提供依據(jù)，靶向代謝組學成為闡明中藥作用機制和配伍作用的有力工具。

1. 本研究基于UFLC-MS/MS的靶向代謝組學方法，分析異丙腎上腺素（ISO）誘導的AMI大鼠模型經(jīng)XKS及XKS減方治療后血漿和心肌中15種游離脂肪酸的含量，采用心電圖、H&E染色、生化分析、免疫印跡等方法研究XKS及其減方劑對AMI的心臟保護作用，并通過相關(guān)性分析揭示了FFAs水平與過表達蛋白/生化酶之間的關(guān)系；

2. 通過靶向代謝組學發(fā)現(xiàn)AMI大鼠的脂肪酸代謝異常，大部分FFAs積累，在血漿和心肌中大多數(shù)FFA的濃度發(fā)生顯著變化，而對照組和AMI 組之間的硬脂酸和山萮酸的濃度相似，F(xiàn)FA 與 AMI 損傷的相關(guān)性分析表明，棕櫚酸、油酸、亞油酸和花生四烯酸可能是與炎癥和凋亡蛋白以及肌酸激酶最相關(guān)的FFA；

3. XKS可有效緩解AMI大鼠心肌的病理改變、FFA代謝異常、炎癥和細胞凋亡；從 XKS 中去除丹參和葛根導致 AMI心臟保護作用的明顯喪失，尤其是 FFA 代謝的調(diào)節(jié)喪失，XKS的其他三味藥也對改善AMI有作用。

Salvia miltiorrhiza and Pueraria lobata, two eminent herbs in Xin-Ke-Shu, ameliorate myocardial ischemia partially by modulating the accumulation of free fatty acids in rats. Phytomedicine.2021.https://doi.org/10.1016/j.phymed.2021.153620.

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九. Cell Metabolism | 吃素吃葷對健康影響與攝入總蛋白有關(guān)，與氨基酸組成無關(guān)

以植物為基礎(chǔ)的飲食模式與心血管代謝健康相關(guān)生物標志物的改善和心血管疾�。–VD）、2型糖尿病和全因死亡率的風險降低有關(guān)。有研究表明動物蛋白和植物蛋白之間的內(nèi)在差異可能有助于健康。而植物蛋白和動物蛋白之間的一個明顯的潛在差異是氨基酸（AA）組成，部分研究也沒有發(fā)現(xiàn)由于AA組成差異而導致的健康結(jié)果的差異。針對這個爭論，本文研究了植物性和動物性飲食中蛋白質(zhì)或氨基酸的組成對機體的影響。

1. 首先分析美國農(nóng)業(yè)部國家營養(yǎng)數(shù)據(jù)庫收集的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)動物性食品的總蛋白含量和能量百分比更多，并且AA含量更高，而植物性食物的AA變異性更大、更豐富；

2. 將參與者的飲食模式分為：純素食者、乳蛋素食者和肉食雜食者。分析發(fā)現(xiàn)與素食者和雜食者相比，堅持純素飲食模式的人消耗的蛋白質(zhì)更少，而碳水化合物的消耗更多，并且消耗的所有AA的量都要少得多。根據(jù)總蛋白攝入量對參與者進行分層，發(fā)現(xiàn)在不同的飲食模式中AA成分的變化幅度非常��；

3. 隨后通過外源添加AA的方式對小鼠進行飲食控制試驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，飼料蛋白質(zhì)含量的對心臟代謝健康指標（肝臟重量、空腹血糖、胰島素等）有顯著影響，而AA組成（植物性或動物性）及AA成分相互作用對這些指標均無影響；

4. 由至少15種不同的全天然食物成分組成的天然飲食（蛋白質(zhì)總量不同）喂養(yǎng)小鼠，也得出了類似的結(jié)果。表明不同飲食模式之間的AA組成差異相對較小，植物性飲食模式中總蛋白質(zhì)攝入量的減少可能是植物性飲食益處的一個原因。

Total protein, not amino acid composition, differs in plant-based versus omnivorous dietary patterns and determines metabolic health effects in mice. Cell Metabolism.2021.https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.06.011. 

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十. Cell Metabolism | 甘油-3-磷酸生物合成再生胞質(zhì) NAD⁺可以緩解線粒體疾病

線粒體疾病是一種以電子傳遞鏈(ETC)功能障礙為特征的遺傳性疾病。ETC功能障礙或缺氧會導致NADH的持續(xù)積累，使胞內(nèi)NADH/NAD⁺比值升高，從而抑制依賴NAD⁺的諸多代謝反應(yīng)（如糖酵解、脂肪酸氧化等途徑）。尤其是糖酵解作為ETC功能障礙后ATP的唯一來源對維持細胞生存極其重要。有研究表明通過補充NAD⁺前體可以改善小鼠和人類患者的線粒體疾病。因此，尋找NAD⁺再生通路可為緩解呼吸鏈損傷帶來的代謝危機和治療線粒體疾病帶來曙光。

1. 本研究對基因組中NAD⁺依賴的代謝酶及其反應(yīng)系統(tǒng)分析后篩選出8條潛在的NAD⁺再生通路。根據(jù)候選通路在酵母中的保守性，篩選出3條進化上保守的通路。通過實驗驗證發(fā)現(xiàn)在酵母和秀麗隱桿線蟲ETC抑制驅(qū)動甘油-3-磷酸生物合成（Gro3P合成）以再生NAD⁺；

2. 在遺傳或藥理學ETC抑制下，破壞Gro3P合成會抑制酵母增殖，縮短秀麗隱桿線蟲的壽命，損害培養(yǎng)物中和異種移植物中癌細胞的生長，并導致小鼠肝臟代謝紊亂；

3. Gro3P shuttle在線粒體復合物 I 抑制下可選擇性地再生胞質(zhì)NAD⁺；而增強 Gro3P合成促進穿梭活動以恢復復合 I 受損細胞的增殖；

4. 在Ndufs4^-/-小鼠（呼吸鏈復合物 I 缺失模型）神經(jīng)系統(tǒng)中過表達Gro3P合成酶GPD1，可以激活Gro3P shuttle，顯著抑制神經(jīng)炎癥，挽救小鼠運動缺陷，并延長小鼠壽命。

Glycerol-3-phosphate biosynthesis regenerates cytosolic NAD⁺ to alleviate mitochondrial disease. Cell Metabolism.2021.https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.06.013.

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