葡萄糖鉗夾技術(shù)普遍應用于肌體胰島素敏感性和胰島β細胞功能的評價。從方法學角度講，這種技術(shù)是目前公認的最優(yōu)方法。目前這一技術(shù)也被廣泛應用于藥物一致性評價和藥效學評價中。

在藥物評價應用中，葡萄糖鉗夾技術(shù)的拓展應用起到了關(guān)鍵作用。與常規(guī)鉗夾技術(shù)不同的是：在注射被研究藥物后，實驗過程中的血漿胰島素濃度是非恒定的、需要通過不斷變化的葡萄糖輸注速度來反應被研究藥物的時效曲線。這樣，整個實驗過程中存在兩個相互作用的變量。這或許是利用葡萄糖鉗夾技術(shù)評價藥物效能的最大難點。

經(jīng)典鉗夾實驗中，葡萄糖輸注速度的計算是基于血漿胰島素濃度穩(wěn)態(tài)和一種負反饋的算法實現(xiàn)的。這種負反饋計算公式是由經(jīng)典鉗夾技術(shù)的創(chuàng)立者DeFronzo教授創(chuàng)立的。他巧妙的將葡萄糖輸注速度分為“代謝量”和“反饋量”兩種組分。通過“反饋量”不斷修正“代謝量”，達到血糖濃度穩(wěn)態(tài)的目的。我們分別對這兩種組分的計算方式進行簡單的分析：

01代謝量

     代謝量就是前次的葡萄糖輸注量（相當于由肌肉和脂肪細胞組成的慢速池），這個輸注量是過剩還是不足？我們無法即時判斷，它體現(xiàn)在下一個點的血糖濃度。血糖濃度高于目標值，則此輸注速度過大；反之則相反。在經(jīng)典鉗夾試驗中，由于胰島素濃度是相對恒定的，因此穩(wěn)態(tài)期的葡萄糖輸注量的理論值也是恒定的。但在藥物評價中，血漿胰島素濃度是始終變化的，因此代謝量也是時刻變化的。另外, 在傳統(tǒng)的計算方法中，代謝量引用的是10分鐘前的葡萄糖輸注速度。實際上，5分鐘前的葡萄糖輸注速度對血糖濃度的影響也是非常明顯的。這種計算模式在實際操作中，會引發(fā)一種“耦合震蕩”的情況。對于血糖穩(wěn)態(tài)的控制是非常不利的。
 

02 反饋量

之前我們提到，假如當前時刻的血漿葡萄糖濃度偏低，說明血液中的葡萄糖被轉(zhuǎn)持續(xù)移至細胞內(nèi)；假如血漿葡萄糖濃度高于目標值，說明輸注的葡萄糖過剩，葡萄糖堆積在外周血液中。如果我們知道葡萄糖分布容積和當前時刻葡萄糖濃度與目標血糖濃度的差值，我們就可以得到“反饋量”（即快速池）。然而，葡萄糖分布容積主要取決于血管外的快速交換間隙而不是血漿容量。因此葡萄糖分布容積的個體差異是不容忽視的。同時非胰島素依賴的葡萄糖利用在實驗過程中的變化也有待明確。
這種多變量的模型給研究者在進行藥物評價過程中的葡萄糖輸注速度計算帶來極大的負擔，而且不同類型的被研究藥物的時效曲線也是不同的。因此研究者很難在短時間內(nèi)積累足夠的經(jīng)驗值以應付這樣的復雜局面；不同的研究者對計算方法理解的不同，也會造成實驗結(jié)果的離散程度偏大。

03 新的算法

      借助現(xiàn)代個人電腦的計算能力和新的實驗模型，我們植入了多種算法以適應不同的應用場景。它的核心是一種多參數(shù)自適應的算法。在實驗過程中，根據(jù)數(shù)據(jù)的不斷更新和累積，內(nèi)置的算法會對代謝量和反饋量不斷修正和迭代，得到最優(yōu)的結(jié)果。計算機控制的鉗夾試驗系統(tǒng)不再依靠個人的經(jīng)驗，研究者經(jīng)過簡單的訓練即可掌握各種實驗模型。極大提高了人力資源的使用效率和研究效率。

      目前, 人工智能算法是一個受到追逐的熱點領(lǐng)域。在無人機、自動駕駛、人臉識別甚至上網(wǎng)購物等工作生活的各個領(lǐng)域，智能算法都扮演著極其重要的角色。當前的人工智能依然只是按照人工設(shè)定好的控制律進行工作，是以大量的數(shù)據(jù)訓練和強大的計算能力為基礎(chǔ)的。與其它智能算法一樣，鉗夾試驗系統(tǒng)內(nèi)置的算法同樣是把大量以人工經(jīng)驗為主的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成數(shù)學模型，配合不同的影響因子達到穩(wěn)定工作的目的。鉗夾試驗系統(tǒng)的算法主要涉及兩個方面— 分類算法和預測算法。

一、分類算法
舉個例子。當我們在某寶某東購物時，后臺程序會記錄你所有的購物行為事件。包括購物頻率，瀏覽記錄，種類，品牌，消費能力，購物滿意度評價等等。系統(tǒng)會把所有這些特征事件分配不同的發(fā)生概率。當你再次購物時，系統(tǒng)會通過特征事件矩陣找到最大概率事件。結(jié)果怎樣？你會收到符合你消費習慣的各種產(chǎn)品推送、促銷信息。這個過程就是購物平臺根據(jù)你的特征信息的概率對你的購物傾向進行的分類結(jié)果。

在鉗夾試驗過程中，血糖濃度變化并不始終符合我們的預期。抽血環(huán)節(jié)、取樣環(huán)節(jié)、受試者狀態(tài)（入睡、排尿、活動等）都會對血糖濃度的測量產(chǎn)生影響。而鉗夾試驗系統(tǒng)工作的前提就是默認采集到的血糖濃度是準確的。例如，假設(shè)目標血糖濃度是5mmol/L, 實際測量得到的血糖濃度是4.0mmol/L。這種情況下，我們很容易聯(lián)想到該血糖檢測結(jié)果是由于樣本稀釋造成的離群值。若假設(shè)測量得到的血糖濃度是4.5mmol/L，在經(jīng)驗不足的情況下，我們對于這種處于“灰區(qū)”的結(jié)果判斷起來就比較困難了。而分類算法會根據(jù)實驗狀態(tài)、參數(shù)、歷史結(jié)果等影響因子的概率分布找到相對合理的分類結(jié)果以及相應的應對措施。
      在實際操作中，系統(tǒng)仍然保留了人工干預選項。如果發(fā)現(xiàn)某次血糖測量結(jié)果和預期值發(fā)生較大偏差，首先應重新采集樣本進行復核（注意是重新從靜脈留置針處采集樣本），從而決斷是否剔除除該異常值。而對于處于“灰區(qū)”的結(jié)果，我們建議交由計算機進行判斷處理。
 
二、預測算法
在葡萄糖鉗夾試驗系統(tǒng)中，我們無法判斷當前時刻計算得到葡萄糖輸注速度是否合理。原因是當前輸注的葡萄糖需要一定時間才能分布到全身的葡萄糖交換空間，這個時間大約是10分鐘。很顯然，我們當前的計算結(jié)果是對10分鐘后肌體葡萄糖空間的一種預測。首先，系統(tǒng)會根據(jù)前面的葡萄糖輸注速度的分布和趨勢推算出一個新的葡萄糖輸注速度Ginf1。我們還可以根據(jù)當前的血糖濃度和目標血糖濃度之間的差異，計算出另一個葡萄糖輸注速度Ginf2。我們相信Ginf1還是Ginf2？回答這個問題，我們需要進一步假設(shè)，Ginf1和Ginf2都存在測量誤差，且符合正態(tài)分布。通過這兩個輸注速度的均方差，我們就可以得到三個新的參數(shù): 當前輸注速度的最優(yōu)解Ginfi、懲罰因子Ki、Ginfi的偏差Ei。其中Ki、Ei會持續(xù)迭代到下一個輸注速度的計算當中并不斷更新。懲罰因子Ki的作用是：假設(shè)Ginf2的偏差大，則對Ginf2施加懲罰因子，結(jié)果偏向Ginf1。通過數(shù)據(jù)的不斷累積更新，Ki、Ei也會不斷更新，則Ginfi也會趨于更加合理。
 
三、特異性和靈敏度
      在藥物評價中, 葡萄糖輸注曲線可反映出被研究藥物的時效曲線。例如在一種短效胰島素評價實驗中，在胰島素起效達峰階段，葡萄糖輸注速度在短時間內(nèi)可升高到基線水平的2-3倍左右。無論是人工操作還是算法計算，都是通過觀察起峰階段血糖濃度下降這一特征信號實現(xiàn)的。可以說，血糖濃度的持續(xù)偏低是葡萄糖輸注速度持續(xù)升高的動力。
      然而在算法實現(xiàn)的實驗過程中，如何有效的判斷血糖濃度的降低是胰島素起效引發(fā)的還是測量誤差、還是樣本稀釋造成的，就顯得尤為重要。一種方法是血糖濃度一旦下降就判斷為胰島素起效，則立刻加快葡萄糖輸注。這種模式的靈敏度很高，但是極易誤判，造成下一個血糖大幅度升高。相反，如果血糖持續(xù)降低若干個時間點才判斷為胰島素起效，則特異性高，但是會低估藥物效能，甚至引發(fā)低血糖風險。
      為了解決這一矛盾，我們在算法中加入了葡萄糖輸注速度/血糖變化趨勢和累計誤差兩個因子。這兩個因子的加入，比較好的解決了如何判斷被研究藥物的起效時間問題。但是由于目標血糖的存在以及這兩個因子的協(xié)同作用，系統(tǒng)是不允許血糖長期低于目標血糖值的。在實際操作中，有研究者出于實驗設(shè)計的考慮，往往偏向于將血糖控制在略低于目標血糖的水平上。這時我們可以觀察到系統(tǒng)計算的葡萄糖輸注速度是持續(xù)升高的。在此，提示使用該系統(tǒng)的用戶注意此現(xiàn)象。另一方面，系統(tǒng)內(nèi)部也設(shè)置了限制門。限制門可以抑制葡萄糖輸注速度無休止的升高，避免超調(diào)現(xiàn)象的發(fā)生。 
      現(xiàn)階段人工智能水平還處于“人工智障”階段，任何算法都是在規(guī)則范圍內(nèi)求最優(yōu)解的過程。計算機控制的葡萄糖鉗夾試驗系統(tǒng)為用戶提供了一種便捷的工具，但它并不是萬能的。只有更好的了解這種工具的原理、工作方式，才能更好的發(fā)揮它的優(yōu)勢。