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基因基本信息

備注：標有√的意為賽業(yè)紅鼠庫有該種保存狀態(tài)的小鼠

LRRK2基因研究概況

該基因是富亮氨酸重復激酶家族的成員，其編碼的蛋白具有ankryin重復區(qū)、富亮氨酸重復(LRR)結構域、激酶結構域、dfg樣基序、RAS結構域、GTPase結構域、mlk樣結構域和WD40結構域。在家族性PD中，LRRK2的突變較之其他基因最為常見。此外，在發(fā)病年齡、疾病進展和運動癥狀方面，lrrk2相關性PD通常與散發(fā)性PD難以區(qū)分。

LRRK2突變相關的功能改變包括小泡運輸和細胞骨架動力學、自噬和溶酶體降解、神經傳遞、線粒體功能、免疫和小膠質細胞反應的改變。需要注意的是，與LRRK2相關的帕金森病相關的假定的分子機制和退化特征與大多數(shù)單基因和散發(fā)性帕金森病沒有區(qū)別。

圖1. LRRK2的結構與功能。與蛋白-蛋白相互作用有關的區(qū)域為黃色和綠色，與GTPase功能有關的區(qū)域為紫色，激酶區(qū)域為藍色。綠色標注的LRRK2突變位點表示其有明確的致病性。DOI: 10.1038/s41582-019-0301-2。

LRRK2與ERK1/2和Wnt信號通路的關系密切。LRRK2與這兩條通路都對細胞核內的功能產生影響。在細胞核外，LRRK2通過抑制蛋白4E-BP1而增加的蛋白質翻譯，以及線粒體自噬的增加都導致了自噬/溶酶體應激的狀態(tài)。LRRK2促進細胞內鈣離子的增加和激活ERK1/2依賴性的自噬和樹突線粒體的下調。LRRK2和ERK1/2也通過磷酸化tau、肌動蛋白和微管蛋白等來調節(jié)細胞中的微管動力學。LRRK2還會觸發(fā)了Wnt-β-catenin和ERK1 /2依賴的基因轉錄變化。突變的LRRK2表達的自噬、轉錄和細胞骨架效應有助于ERK1 /2依賴性的神經元突縮短，而改變的內體/囊泡動力學影響突觸功能。

圖2. LRRK2信號通路。

DOI: 10.1016/j.bbadis.2013.11.005。

LRRK2基因在人體組織的表達

圖3. 人和小鼠LRRK2基因mRNA相對表達量。該基因在人腦中并打并不比其他區(qū)域高，不過在腎臟和脾臟中卻有較高的表達量。小鼠中高表達LRRK2的區(qū)域也有腎臟和脾臟。不過人類和小鼠的LRRK2在肺中同時存在著很高的表達量，不同的是小鼠中的LRRK2和其他器官相比也有較高水平的表達。（表達信息為歸一化的相對值，而非直接RPKM數(shù)據(jù)；同物種內部比較，小鼠和人之間無可比性）。信息來源：NCBI。

自上世紀90年代第一個帕金森病致病基因—SNCA被鑒定以來，遺傳因素在帕金森病發(fā)病機制中的作用越來越受到關注。賽業(yè)可提供幾種帕金森遺傳風險相關基因編輯小鼠，如有需要，歡迎聯(lián)系我們~
 

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推薦文獻：

1. Verma M, Steer EK, Chu CT. ERKed by LRRK2: a cell biological perspective on hereditary and sporadic Parkinson's disease. Biochim Biophys Acta. 2014 Aug;1842(8):1273-81. doi: 10.1016/j.bbadis.2013.11.005.

2. Rideout HJ, Chartier-Harlin MC, Fell MJ, Hirst WD, Huntwork-Rodriguez S, Leyns CEG, Mabrouk OS, Taymans JM. The Current State-of-the Art of LRRK2-Based Biomarker Assay Development in Parkinson's Disease. Front Neurosci. 2020 Aug 18;14:865. doi: 10.3389/fnins.2020.00865.

3. Tolosa E, Vila M, Klein C, Rascol O. LRRK2 in Parkinson disease: challenges of clinical trials. Nat Rev Neurol. 2020 Feb;16(2):97-107. doi: 10.1038/s41582-019-0301-2. Epub 2020 Jan 24.