急性心肌梗死是臨床心血管常見疾病，具有發(fā)病急、病情重、并發(fā)癥多且病死率較高等特點，嚴重影響患者的身體健康和生命安全。盡管治療上能夠通過再灌注來挽救缺血心肌，減少急性死亡，但由于不良的重塑，心力衰竭患者的長期發(fā)病率和死亡率卻有所增加。炎癥不僅觸發(fā)缺血性損傷，而且再灌注損傷（I/R）也被認為可調節(jié)心肌梗死后的預后。

細胞間通訊在缺血性損傷中起著重要作用。其中，由糖復合物和蛋白多糖組成的糖萼（glycocalyx）是細胞和細胞內通訊以及維持組織內穩(wěn)態(tài)的關鍵元素。糖萼的重要組成是唾液酸，一種包含9個碳原子骨架的糖，其能與脊椎動物和高等無脊椎動物細胞質膜上的糖蛋白和糖脂結合，再通過攜帶一個羧基維持外層質膜的總負電荷，不僅可以通過空間位阻來影響蛋白質-蛋白質相互作用，還可以影響細胞-細胞和細胞-基質的相互作用。在病理生理條件下，唾液酸含量會被唾液酸苷酶（neuraminidases, NEU, 也稱為神經氨酸酶）改變。NEU1與β-半乳糖苷酶（β-GAL）和保護性蛋白/組織蛋白酶（PPC）A可形成多酶復合物，從細胞表面糖綴合物中分離唾液酸。

9月德國漢諾威醫(yī)學院Denise Hilfiker-Kleiner教授團隊在《Basic Research in Cardiology》發(fā)文闡述了NEU1在I/R后心肌中的作用。證明了活化的NEU1/β-GAL/PPCA復合物在I/R后對心臟有不良影響，并表明靶向該復合物可為減少心肌梗死不良重塑和心力衰竭提供新的治療策略。

研究人員假設I/R心臟中NEU1的上調可能會促進心律失常、不良的心臟重塑和心力衰竭。因此，他們構建了Neu1亞效等位基因小鼠，隨后他們發(fā)現Neu1亞效等位基因小鼠在I/R后表現出較低的唾液酸苷酶活性和較低的炎癥性信號。

Neu1亞效等位基因小鼠在I/R后3天，巨噬細胞呈現從促進炎癥到抗炎的的轉變，在I/R后14天心臟功能改善，CX43表達受損較少。如圖1流式細胞儀分析結果（圖a，b）顯示，在I/R后3天，hNEU1和WT小鼠心臟中侵襲的白細胞總數（CD45+細胞）沒有差異。然而，與WT小鼠相比，在I/R后3天，hNEU1中促炎的Lin-CD11b+-F4/80+Ly-6Chigh與抗炎的Lin-CD11b+-F4/80+Ly-6Clow巨噬細胞的比率較低（圖1c，d）。在I/R后14天，與用WT-BM重組的WT小鼠相比，hNEU1小鼠表現出相似的梗死疤痕大小，膠原1A1（COL1a1）的表達相似，心臟重量（HW）、體重（BW）和HW/BW比率與WT小鼠相比沒有差異。

然而，與野生型小鼠相比，hNEU1小鼠的左心室（LV）功能明顯更好。hNEU1小鼠巨噬細胞標志物ADGRE1（F4/80）表達的增加在I/R后14天低于WT-LV，這也通過免疫組化分析得到證實（圖1h，I）。兩種基因型均顯示心臟應激標記物心鈉素（ANP）的表達增加，而WT缺血左室縫隙連接CX43的表達在I/R后14天觀察到輕微但顯著的下降。

圖1. I/R后NEU1亞效等位基因小鼠浸潤免疫細胞和梗死面積分析。

骨髓細胞移植實驗進一步表明侵入免疫細胞以及局部心肌細胞中的NEU1促進了I/R后心力衰竭。為了分析心肌細胞NEU1表達增加的影響，研究人員建立了一個心肌細胞特異性NEU1過表達轉基因小鼠（FVB/N-Tg(pRP.ExSi-TRENEU3;Tg(αMHC-tTA)，FVB/N-Tg小鼠由賽業(yè)生物提供）。雙轉基因后代N1-Tg的出生符合孟德爾比率，在3個月大時，NEU1在心肌細胞中有強烈的過度表達，左心室的唾液酸苷酶活性顯著增加（圖2a-c）。成年雄性小鼠的超聲心動圖顯示NEU1過度表達對心功能無影響。將N1-Tg小鼠暴露于I/R中3天導致NEU1在心肌細胞膜上的定位增加，這與NEU1輔助因子PPCA和β-GAL的表達增加有關（圖2c，d）。N1-Tg小鼠和WT小鼠在I/R后3天的誘導標記物CD44、NF-κB亞基p65、p65和ADGRE1的磷酸化上調到類似程度（圖2d-h）。心肌細胞特異性NEU1過表達對瘢痕大小無影響，但導致心肌肥大，CX43表達和定位受損，左心室功能降低。

圖2. I/R后，NEU1的心肌細胞特異性過度表達不會促進炎癥。

這篇文章揭示了由唾液酸苷酶活性降低導致的I/R后期炎癥信號和心力衰竭減少。強調了造血系統中的NEU1對I/R后心力衰竭的影響——通過促進侵襲的單核細胞/巨噬細胞的發(fā)育而導致心力衰竭，增強心肌細胞肥大，損害縫隙連接功能，提示系統性NEU1抑制可減少I/R后心力衰竭的發(fā)生。

原文檢索：

Neuraminidase‑1 promotes heart failure after ischemia/reperfusion injury by afecting cardiomyocytes and invading monocytes/macrophages.

DOI:https://doi.org/10.1007/s00395-020-00821-z.