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基因基本信息

備注：標(biāo)有√的意為賽業(yè)紅鼠庫有該種保存狀態(tài)的小鼠

 

IL17A基因研究概況

IL17A（白細(xì)胞介素17A；也稱為CTLA8）是IL-17受體家族的成員，由該基因編碼的蛋白質(zhì)是由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子。IL-17A介導(dǎo)的下游途徑誘導(dǎo)炎癥分子、趨化因子、抗微生物肽和重塑蛋白的產(chǎn)生。編碼的蛋白質(zhì)對宿主防御、細(xì)胞運輸、免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)產(chǎn)生重要影響，在誘導(dǎo)先天免疫防御中起關(guān)鍵作用。這種細(xì)胞因子刺激非造血細(xì)胞并促進(jìn)趨化因子的產(chǎn)生，從而將髓樣細(xì)胞募集到炎癥部位。該細(xì)胞因子還調(diào)節(jié)NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶的活性，可以刺激IL6和環(huán)氧合酶2（PTGS2 /COX-2）的表達(dá)，并增強一氧化氮（NO）的產(chǎn)生。

 

IL-17A在各種傳染病、炎癥和自身免疫性疾病以及癌癥中起著關(guān)鍵作用。高水平的這種細(xì)胞因子與幾種慢性炎癥性疾病相關(guān)，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬和多發(fā)性硬化癥。Th17細(xì)胞和IL-17也與克羅恩�。–D）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）有關(guān)，這是兩種主要形式的炎癥性腸病（IBD）。嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒2（SARS-CoV-2）引起的肺損傷在很大程度上是細(xì)胞因子（例如IL17A）加強的炎癥反應(yīng)的結(jié)果。

 

在宿主防御中，IL-17A已被證明對抵抗細(xì)胞外細(xì)菌和真菌引起的感染發(fā)揮著重要的作用。但是，IL-17A似乎通過促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞炎癥而對諸如流感的病毒感染有害。在實驗性肺炎模型中，IL-17A或IL-17RA敲除小鼠對各種革蘭氏陰性細(xì)菌（如肺炎克雷伯菌）和肺炎支原體的敏感性增加。相反，數(shù)據(jù)表明IL-23和IL-17A不需要用于抵抗細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌結(jié)核分枝桿菌的初次感染。IL-17RA基因敲除小鼠和IL-23p19基因敲除小鼠均清除了結(jié)核分枝桿菌的原發(fā)感染。但是，需要IL-17A來保護(hù)免受不同細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌弗朗西斯菌的原發(fā)感染。

表1. 感染流感后野生型小鼠和IL-17RA敲除小鼠肺組織勻漿中炎性細(xì)胞因子水平的差異

 

使用IL-17RA基因敲除小鼠和IL-17A基因敲除小鼠與鼠適應(yīng)流感病毒株（PR8）以及2009年流感大流行H1N1毒株進(jìn)行小鼠模型研究，結(jié)果都表明IL-17A在介導(dǎo)急性肺損傷中起不利作用。

 

在腫瘤發(fā)生中，IL-17A可以募集髓樣來源抑制性細(xì)胞（MDSC）以減弱抗腫瘤免疫。IL-17A還可以通過誘導(dǎo)IL-6來增強體內(nèi)腫瘤的生長，IL-6進(jìn)而激活致癌轉(zhuǎn)錄因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和STAT3，并上調(diào)腫瘤的生存和促血管生成基因。IL-17A敲除小鼠對轉(zhuǎn)移性肺部黑色素瘤更敏感，這表明IL-17A可能會促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞產(chǎn)生有效抗腫瘤細(xì)胞因子IFN-γ。確實，來自卵巢癌的數(shù)據(jù)表明Th17細(xì)胞與NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫力和抗腫瘤CD8反應(yīng)呈正相關(guān)。

 

IL17A基因在人體組織的表達(dá)

圖2. 人和小鼠IL17A基因mRNA相對表達(dá)量，小腸是表達(dá)量最高的器官，十二指腸的表達(dá)在人和小鼠的表達(dá)是截然不同的（數(shù)據(jù)經(jīng)過歸一化處理，同物種內(nèi)部比較，小鼠和人之間無可比性）。數(shù)據(jù)來源:NCBI。

 

IL-17A在炎癥、自身免疫性疾病和宿主防御等方面具有重要的作用，逐漸成為醫(yī)學(xué)及免疫學(xué)研究的熱點。IL-17A開啟了治療自身免疫疾病的新時代，secukinumab上市后銷售額迅速攀升，證實了這一靶點的成功。隨著自身免疫疾病市場藥物需求的增長，IL-17類抑制劑藥物備受藥學(xué)、免疫學(xué)等領(lǐng)域的期待，全球多家藥企紛紛布局，相關(guān)藥物研發(fā)陸續(xù)進(jìn)入臨床試驗階段。

 

推薦文獻(xiàn)：

1. Yao Z, Painter SL, Fanslow WC, Ulrich D, Macduff BM, Spriggs MK, Armitage RJ (December 1995). "Human IL-17: a novel cytokine derived from T cells". Journal of Immunology. 155 (12): 5483–6.

2. Kennedy J, Rossi DL, Zurawski SM, Vega F, Kastelein RA, Wagner JL, Hannum CH, Zlotnik A (August 1996). "Mouse IL-17: a cytokine preferentially expressed by alpha beta TCR + CD4-CD8-T cells". Journal of Interferon & Cytokine Research. 16 (8): 611–7.

3. Cua DJ, Tato CM (July 2010). "Innate IL-17-producing cells: the sentinels of the immune system". Nature Reviews. Immunology. 10 (7): 479–89.

4. Mathur AN, Chang HC, Zisoulis DG, Stritesky GL, Yu Q, O'Malley JT, Kapur R, Levy DE, Kansas GS, Kaplan MH (April 2007). "Stat3 and Stat4 direct development of IL-17-secreting Th cells". Journal of Immunology. 178 (8): 4901–7.

5. Yao Z, Fanslow WC, Seldin MF, Rousseau AM, Painter SL, Comeau MR, Cohen JI, Spriggs MK (December 1995). "Herpesvirus Saimiri encodes a new cytokine, IL-17, which binds to a novel cytokine receptor". Immunity. 3 (6): 811–21.

6. Ye P, Rodriguez FH, Kanaly S, Stocking KL, Schurr J, Schwarzenberger P, Oliver P, Huang W, Zhang P, Zhang J, Shellito JE, Bagby GJ, Nelson S, Charrier K, Peschon JJ, Kolls JK (August 2001). "Requirement of interleukin 17 receptor signaling for lung CXC chemokine and granulocyte colony-stimulating factor expression, neutrophil recruitment, and host defense". The Journal of Experimental Medicine. 194 (4): 519–27.

 

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