肝臟缺血/再灌注損傷（I/R）是個復(fù)雜的病理生理過程,多種機制參與其中,與許多臨床病理過程相關(guān),如肝臟手術(shù)、肝移植、低血容量性休克、毒性肝損害、靜脈阻塞性疾病等。肝I/R損傷會惡化接受肝移植或肝切除（HR）手術(shù)患者的預(yù)后。不幸的是，目前尚無有效的預(yù)防方法或藥物干預(yù)措施。因此，尋找肝臟I/R損傷的影響因素，探索肝I/R損傷發(fā)生的具體機制，對制定合理的術(shù)后護理方案，采取有針對性的干預(yù)措施，提高生存率至關(guān)重要。

 

有研究表明，心臟、大腦、腎臟、腸和肝臟對I/R損傷的反應(yīng)存在性別差異，然而這些基于性別的差異在I/R損傷中確切的分子機制仍然不清楚。近日，西安交大第一附屬醫(yī)院肝膽外科呂毅教授、張谞豐教授團隊在外科學(xué)頂級期刊Annals of Surgery發(fā)表了題為“SRY is a key mediator of sexual dimorphism in hepatic ischemia/reperfusion injury”的文章，揭示了肝I/R損傷基于性別的差異：男性特異性基因SRY在I/R誘導(dǎo)的肝損傷中的作用和機制，論文第一作者為西安交大第一附屬醫(yī)院董健博士、柯夢云副研究員和武曉寧博士，呂毅教授和張谞豐教授為共同通訊作者。

 

肝臟是性二態(tài)性器官，張谞豐教授團隊長期致力于肝臟疾病性別差異機制的研究。他們之前的研究發(fā)現(xiàn)，Y染色體上的性別決定區(qū)域（SRY），是一種男性特異性基因，在男性/雄性肝臟表達具有重要的生理和病理意義，是促進男性肝癌發(fā)生的重要癌基因（Cancer Letters 2017）。盡管SRY在男性肝臟中表達，但SRY在肝臟中的病理生理功能仍然未知。

 

女性較男性對于I/R損傷具有更強的耐受性

研究人員通過分析來自多個機構(gòu)數(shù)據(jù)庫的1775例接受HR患者的臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，與女性相比，阻斷肝門后男性對于I/R損傷更敏感。為了驗證I/R損傷嚴(yán)重程度的性別差異，他們還建立了小鼠肝I/R模型。結(jié)果Suzuki評分、血清ALT和AST水平都表明女性較男性對于I/R損傷具有更強的耐受性。

 

肝臟I/R損傷期間SRY上調(diào)

為了研究肝I/R中基于性別差異的可能機制，研究人員對缺血1小時后的小鼠肝臟組織取樣，然后改變預(yù)先指定的再灌注時間。通過qPCR檢測Y染色體上的小鼠雄性特異性區(qū)域的表達。結(jié)合免疫染色和體外實驗等數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)SRY的過表達可能在促進男性肝臟I/R或缺氧/復(fù)氧（H/R）損傷中起重要作用。

 

SRY的過表達加劇肝臟I/R損傷

為了進一步研究SRY對肝臟I/R的潛在影響，研究人員建立了肝臟特異性過表達SRY轉(zhuǎn)基因小鼠模型（賽業(yè)生物構(gòu)建），其中SRY在肝細(xì)胞特異性白蛋白啟動子的控制下表達。與WT雄性小鼠相比，SRY在TG雄性肝臟中表達顯著增加，在其他器官中的表達相當(dāng)（圖1）。

圖1. 來自SRY轉(zhuǎn)基因（TG）和野生型（WT）雄性小鼠的主要器官樣品中的SRY蛋白水平

 

研究人員對其同窩WT對照進行I/R損傷。通過缺氧/復(fù)氧刺激處理來自TG和WT小鼠的原代肝細(xì)胞進行體外實驗。H＆E染色的肝切片、Suzuki得分、血清ALT和AST的水平等實驗數(shù)據(jù)表明H/R處理可引起明顯的肝細(xì)胞損傷，SRY過表達可顯著促進肝損傷。炎癥反應(yīng)的發(fā)展在肝I/R損傷的整個過程中起著關(guān)鍵作用。與WT小鼠相比，雄性TG小鼠中SRY的過表達加劇了肝臟的I/R損傷，表現(xiàn)為體內(nèi)和體外炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和細(xì)胞死亡增加。SRY異位表達的雌性TG小鼠的實驗結(jié)果與雄性TG小鼠一致。

 

肝臟I/R損傷性別差異的機制

接下來的機制研究發(fā)現(xiàn)，SRY與糖原合酶激酶3b（GSK-3b）和b-catenin相互作用，并促進b-catenin的磷酸化和降解，從而導(dǎo)致下游FOXO的抑制以及NF-kB和TLR4信號的激活。此外，b-catenin的激活幾乎完全逆轉(zhuǎn)了SRY過表達介導(dǎo)的肝I/R損傷的惡化。

圖2. SRY促進肝臟I/R損傷的潛在機制示意圖

 

總而言之，該研究首次揭示了男性特異性基因SRY介導(dǎo)的肝I/R損傷的機制，表明SRY-bcatenin相互作用對于SRY介導(dǎo)的肝I/R損傷是必不可少的，而SRY-b-catenin軸是這些病理狀況的潛在治療靶標(biāo)。這些發(fā)現(xiàn)為肝I/R損傷性別差異提供了新的證據(jù)，并可能通過開發(fā)減少肝I/R相關(guān)的發(fā)病率和死亡率的新型療法，幫助男性和女性個性化治療。

 

原文檢索：

SRY is a Key Mediator of Sexual Dimorphism in Hepatic Ischemia/Reperfusion Injury.

DOI: 10.1097/SLA.0000000000004422.

 

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