慢性心肌肥大及其相關(guān)的心肌重塑是發(fā)展心臟功能障礙的主要因素，從而導致嚴重的心力衰竭和死亡。RNA m6A甲基化/去甲基化機制與心臟的生理和病理過程密切相關(guān)，然而m6A修飾參與心臟肥大的分子機制尚不清楚。非編碼RNA（ncRNA），尤其是ncRNA的心臟特異性表達，在生理和病理性心臟肥大中均具有獨特的調(diào)節(jié)功能。在心臟肥大過程中，某種非編碼RNA大量表達，且這種ncRNA可以和PIWI蛋白相互作用，稱為piRNA，但它們在心肌肥大中的功能和分子機理仍然未知。

近期，青島大學轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究院王昆教授團隊在Nature Cell Biology 上發(fā)表了題為“The piRNA CHAPIR regulates cardiac hypertrophy by controlling METTL3-dependent N6-methyladenosine methylation of Parp10 mRNA”的文章，揭示了piRNA介導的RNA表觀遺傳機制參與了心臟肥大的調(diào)節(jié)，靶向CHAPIR–METTL3–PARP10–NFATC4信號轉(zhuǎn)導軸可治療病理性肥大和適應不良的心臟重塑。
 

為了系統(tǒng)地研究piRNA的潛在作用并鑒定在心臟肥大中起作用的特定piRNA，研究人員對成年小鼠進行橫斷主動脈縮窄（TAC）手術(shù)，4周后檢測左心室樣本中piRNA的整體表達情況。研究結(jié)果顯示表達水平顯著變化的piRNAs中有三種和心肌肥大相關(guān)，于是研究人員就測試了這三種piRNA在不同組織中的表達水平，發(fā)現(xiàn)與其他器官相比，DQ726659在心臟中大量表達，因此，研究人員推測DQ726659在心肌肥大中具有潛在的調(diào)節(jié)作用，并將這種未表征的piRNA稱為與心肌肥大相關(guān)的piRNA（CHAPIR）。
 

圖1. CHAPIR在心臟中大量表達

接下來，研究人員通過CHAPIR基因敲除小鼠（賽業(yè)生物構(gòu)建）評估了CHAPIR與病理性心肌肥大的功能相關(guān)性。結(jié)果表明，CHAPIR缺失會阻止病理性心臟肥大的發(fā)展，而CHAPIR模擬物的給藥可增強壓力超負荷引起的心臟肥大小鼠的病理性肥大反應。為了探索CHAPIR是否調(diào)節(jié)心肌細胞的肥大，研究人員使用了由血管緊張素II（Ang II）誘導肥大的體外模型，結(jié)果表明CHAPIR在調(diào)節(jié)心臟肥大中起著重要作用。
 

圖2. CHAPIR基因敲除小鼠打靶策略圖

最后，研究人員研究了CHAPIR調(diào)節(jié)心肌細胞肥大的分子機制，發(fā)現(xiàn)CHAPIR–PIWIL4復合物直接與METTL3相互作用并阻斷Parp10 mRNA轉(zhuǎn)錄物的m6A修飾，從而上調(diào)PARP10的表達，進而抑制GSK3β激酶活性，并增加核轉(zhuǎn)錄因子NFATC4的蓄積和活性，而NFATC4是參與心肌肥大基因表達的轉(zhuǎn)錄因子。
 

圖3. CHAPIR調(diào)節(jié)心肌細胞肥大的分子機制

總而言之，這項研究證明了CHAPIR在心肌肥大中起著重要的作用，它通過調(diào)節(jié)RNA表觀遺傳的活性和上調(diào)PARP10（影響心肌肥大的因子）來影響抗心肌肥大分子（如GSK3β）的功能。此外，在缺乏CHAPIR的小鼠心臟中，心臟功能的顯著改善以及纖維化反應的顯著降低表明，靶向CHAPIR可能是一種有用的治療策略。

原文檢索：

Gao, X., Zhang, Y., Liu, F. et al. The piRNA CHAPIR regulates cardiac hypertrophy by controlling METTL3-dependent N6-methyladenosine methylation of Parp10 mRNA. Nat Cell Biol (2020).

DOI：https://doi.org/10.1038/s41556-020-0576-y.