基因是很多人類疾病的內(nèi)在因素，對疾病相關(guān)基因的研究是生命醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的主流，如何快速了解研究疾病相關(guān)的基因以及這些基因的概況？一篇篇去讀文獻(xiàn)搜集篩選實(shí)在耗時(shí)耗力，賽業(yè)生物專欄《Gene of the Week》每周二為您介紹一個(gè)基因，讓您每周快速了解一個(gè)基因，期待您的持續(xù)關(guān)注哦。今天我們要講的主角是TREM2基因。

基因基本信息

備注：標(biāo)有√的意為賽業(yè)紅鼠庫有該種保存狀態(tài)的小鼠

圖1：人和小鼠TREM2基因結(jié)構(gòu)。人的TREM2有兩種蛋白表達(dá)形式，較長的包含胞內(nèi)域，較短的刪除了四號外顯子沒有胞內(nèi)域，功能也有所不同。來源：NCBI

TREM2基因研究概況

該基因編碼髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體2，該蛋白是一種跨膜蛋白，在大腦中由小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，主要調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的生存和活化。與多囊脂膜骨發(fā)育不良伴硬化性白質(zhì)腦病（Nasu-Hakola Disease, NHD）,阿爾茨海默�。ˋlzheimer Disease, AD）以及額顳葉癡呆（FTD）等疾病相關(guān)。該基因的突變會導(dǎo)致阿爾茨海默病的發(fā)病概率提高到正常水平的三倍。

TREM2的配體主要有APOE, HDL, LDL以及Aβ等。而TREM2則與DAP12結(jié)合，一旦被配體激活，就會引起DAP12胞內(nèi)域中ITAM的磷酸化，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞的增殖，生存以及炎癥等信號通路。

圖2. TREM2信號通路。
來源：10.1186/s13024-018-0298-9

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的TREM2突變有67種，其中11種是NHD的病因；有40種與AD有關(guān)系，但只有1種是明確病因，8種是風(fēng)險(xiǎn)因子；8種是FTD的病因，3種是風(fēng)險(xiǎn)因子。Q33X是上述疾病共同的致病突變。

圖3. TREM2蛋白結(jié)構(gòu)及突變位點(diǎn)。
來源：ALzforum

全長的TREM2經(jīng)過ADAM剪切為可溶形式后進(jìn)入細(xì)胞間隙，激活小膠質(zhì)細(xì)胞，從而增強(qiáng)細(xì)胞的生存能力經(jīng)過剪切后的；正常功能的TREM2對Aβ的產(chǎn)生也有抑制作用。

圖4：可溶性TREM2的功能。
來源：10.3389/fnagi.2019.00328

TREM2基因在人體組織的表達(dá)

圖5. 人和小鼠TREM2基因mRNA相對表達(dá)量（同物種內(nèi)部比較，小鼠和人之間無可比性）。數(shù)據(jù)來源:NCBI。

推薦文獻(xiàn)：

[1] Gratuze M , Leyns C E G , Holtzman D M . New insights into the role of TREM2 in Alzheimer's disease[J]. Molecular Neurodegeneration, 2018, 13(1).

[2] Yingyue Z , Ulland T K , Marco C . TREM2-Dependent Effects on Microglia in Alzheimer's Disease[J]. Frontiers in Aging Neuroence, 2018, 10:202-.

[3] Ulland T K , Colonna M . TREM2 — a key player in microglial biology and Alzheimer disease[J]. Nature Reviews Neurology, 2018, 14.