基因是很多人類疾病的內(nèi)在因素，對疾病相關(guān)基因的研究是生命醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的主流，如何快速了解研究疾病相關(guān)的基因以及這些基因的概況？一篇篇去讀文獻搜集篩選實在耗時耗力，為此，賽業(yè)生物的新欄目《Gene of the Week》上線啦，每周二為您介紹一個基因，讓您每周快速了解一個基因，期待您的持續(xù)關(guān)注哦。今天我們要講的主角就是PSEN1基因。

基因基本信息

1. 人類PSEN1基因

基因位置：14號染色體（14q24.2）

全長：87kb，跨越14個外顯子

氨基酸范圍：467AA

保守性：線蟲，果蠅，所有脊椎動物

剪切對象：Notch受體，APP

細(xì)胞定位：膜蛋白

蛋白分子量：~53kd

家族基因：PSEN2

相關(guān)疾�。�阿爾茨海默癥，Pick體病

2. 小鼠PSEN1基因

基因位置：12號染色體（12D1; 12 38.84cM）

全長：47kb，跨越12個外顯子

敲除：神經(jīng)再生受損，神經(jīng)元丟失

過表達：無顯著表型

常用模型：5×FAD, 3×Tg, APP/PS1

2. 大鼠PSEN1基因

基因位置：11號染色體（11q11）

全長：217kb，跨越18個外顯子

敲除：無驗證數(shù)據(jù)

過表達：無信息

常用模型：APP21,APPKI, APPPS1

PSEN1基因研究概況

這是一個與家族性阿爾茨海默病相關(guān)的基因。該基因的一些突變會造成更具毒性的Aβ片段的產(chǎn)生。該基因編碼的蛋白是γ剪切酶的活性部分。該蛋白復(fù)合體參與Notch受體的剪切。PSEN1參與海馬椎體神經(jīng)炎突觸遞質(zhì)的釋放。

目前已知的PSEN1的突變有318種，而且還在不斷更新中，其中300種都與阿爾茨海默病有關(guān)，還有一部分與其他神經(jīng)疾病如Pick體病，額顳葉癡呆，ALS等有一定關(guān)聯(lián)。圖中左側(cè)為N端序列，右側(cè)為C端序列，紅色圓圈代表致病突變，黃色代表保護性突變，藍色表示突變的表型不明。箭頭則表示可能的缺失或者插入突變。不同外顯子編碼蛋白被線條隔開。

圖1. PSEN1突變分布，圖片來源：Alzforum

PS1的功能可以通過形成γ剪切酶蛋白復(fù)合體行使功能，也可以單獨行使功能。目前的研究表明，膜受體APP和Notch都是由γ剪切酶復(fù)合體進行切割的。而PSEN1單獨則能夠調(diào)節(jié)Wnt信號通路中的β-CateninNotch，調(diào)節(jié)鈣信號的方式則是包括與原有鈣離子通道結(jié)合或者本身可以在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上作為鈣離子通道，而且自噬過程中溶酶體相關(guān)的功能都受到PSEN1的調(diào)控，表型方面對突觸的可塑性也有調(diào)節(jié)作用。

圖2. PSEN1信號通路，參考文獻DOI：10.1186/2047-9158-2-15S

PSEN1基因在人體組織的表達

總體而言，PSEN1在大腦，直腸，睪丸胸腺和泌尿系統(tǒng)中表達較高；而脂肪，骨骼，心臟，卵巢，脾臟和胃表達較低。

圖3：PSEN1的表達，圖中數(shù)值為相對表達量，數(shù)據(jù)來源:NCBI。

推薦參考文獻：

[1] Biological function of Presenilin and its role in AD pathogenesis[J]. Translational Neurodegeneration, 2013.

[2] Twenty Years of Presenilins--Important Proteins in Health and Disease.[J]. Molecular medicine (Cambridge, Mass.), 2015.

[3] Amyloid, the presenilins and Alzheimer's disease.[J]. Trends in Neuroences, 1997, 20(4):154-159.