生物工藝是最復(fù)雜、最需要實時介入且無法以良率衡量產(chǎn)出效率的工藝過程，而生物工藝4.0從工程技術(shù)角度提出了一個全新的思路——就好像個人計算機之于互聯(lián)網(wǎng)。

編輯 | Johnson Wang ，Hester Pan

1. 從工業(yè)4.0到生物工藝4.0

2013年4月，工業(yè)4.0的概念在德國漢諾威工業(yè)博覽會上被正式提出。如今，這一概念已經(jīng)在世界范圍內(nèi)為人耳熟能詳。 簡而言之，工業(yè)4.0的本質(zhì)是通過數(shù)字化手段融合現(xiàn)實與數(shù)字世界，通過實時價值網(wǎng)絡(luò)實現(xiàn)端到端的工程集成，從而使智能化的工業(yè)生產(chǎn)成為可能。相比單純的流水線作業(yè)，這種生產(chǎn)方式更像是將整個工廠轉(zhuǎn)變?yōu)橐粋�“智慧生物”，用云端的“大腦”統(tǒng)籌生產(chǎn)行為。

而說到真正與“生物”相關(guān)的工業(yè)化生產(chǎn)，就必須提到生物工藝。將工業(yè)4.0的概念投射到生物工藝，就是“將集成的連續(xù)生物制造平臺與數(shù)字化能力相結(jié)合”。

實際上，生物工藝也曾歷經(jīng)數(shù)次迭代。在最初的生物工藝1.0時代，生物工藝的應(yīng)用并非在制藥領(lǐng)域，而是在食品飲料（主要是酒類）的發(fā)酵——通過工藝打造一個小型的微生物工廠。那時產(chǎn)品的穩(wěn)定和質(zhì)量往往難以得到保證。

到了生物工藝2.0時代，規(guī)�；�的制備和檢測技術(shù)實現(xiàn)了，人類能夠批量、穩(wěn)定的制備生物制劑，一系列的藥物標(biāo)準(zhǔn)也相應(yīng)出現(xiàn)。而生物工藝3.0時代——也就是不遠(yuǎn)的過去，數(shù)字化和自動化開始逐漸取代人力——這一“不穩(wěn)定因素”。但這并不是終點，現(xiàn)在我們正處在過去與未來的交界處。

生物工藝4.0的轉(zhuǎn)折點，即將到來。


2. “像生物一樣生產(chǎn)生物制劑”

生物工藝4.0并不能像工業(yè)4.0一樣被簡單描述，因為即便是“智能化生產(chǎn)、物聯(lián)網(wǎng)、機器學(xué)習(xí)”這樣的高新詞匯在生物制劑的生產(chǎn)中依舊顯得蒼白稚嫩。

這源于生物制品與一般工業(yè)制品在性質(zhì)上的巨大差別。即便是工業(yè)皇冠上的明珠——芯片的制造，在某種程度上也沒有生物制劑的制造來的復(fù)雜。其中原因在于，生物制品從開始制備到獲得成品，產(chǎn)品在某種程度上都是“活的”——從微生物、細(xì)胞，到蛋白質(zhì)、小核酸，活性是生物制品的靈魂（單純的堿基或者氨基酸鏈并不能稱為生物制劑）。這一過程中涉及的變量比納米級別光刻的復(fù)雜程度要高出n個數(shù)量級。而其中每一個參數(shù)的變化，都可能導(dǎo)致整個生產(chǎn)過程的功虧一簣。

因此，對全過程的檢測、控制、實時應(yīng)對和連續(xù)制造，已經(jīng)超出了單純的機器自動化的范疇。需要跨學(xué)科、跨技術(shù)甚至跨越思維方式的集成整合。

這聽起來有些任重道遠(yuǎn)，但也并非遙不可及。


3. 全方位的進(jìn)化：從效率到速度

生物工藝4.0的概念并非空中樓閣。實際上，業(yè)內(nèi)已經(jīng)有了成型的實踐項目——賽諾菲于2019年在美國馬薩諸塞州建成的新型數(shù)字化生物制造工廠就實踐了生物工藝4.0的概念。
通過部署大量傳感器，該工廠能夠?qū)崿F(xiàn)工藝過程中數(shù)據(jù)的自動捕獲，并在云端對數(shù)據(jù)進(jìn)行實時評估。除此之外，工廠特有的“數(shù)字化雙胞胎技術(shù)”可以隨時模擬工藝過程中的變化并對關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行調(diào)整。賽諾菲二代工藝開發(fā)、全球制造科學(xué)技術(shù)的負(fù)責(zé)人Franqui Jimenez 博士將該工廠稱為“全球首批采用連續(xù)生物制劑生產(chǎn)技術(shù)的工廠之一。”

通過將生物工藝4.0以數(shù)字化方式集成到多產(chǎn)品工廠中，這種先進(jìn)、無紙化和數(shù)據(jù)驅(qū)動的制造技術(shù)大幅提升了生產(chǎn)率、敏捷性和靈活性，從而縮短了產(chǎn)品從開發(fā)實驗室到制造工廠所需的時間。

據(jù)悉，相比傳統(tǒng)技術(shù)，新處理方法可大幅減少能源使用、二氧化碳排放以及化學(xué)品和水的使用量。該工廠的能源使用量和二氧化碳排放量減少了80%，水和化學(xué)品的使用量減少了90%或以上。

除了效率的優(yōu)化，速度的大幅提升是生物工藝4.0的另一大誘人之處。Celularity 公司創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Robert Hariri醫(yī)學(xué)博士對此非常了解。Hariri曾是一名商業(yè)噴氣式飛機飛行員，駕駛過60多架軍用和民用飛機。他將對速度的需求帶到了Celularity的IMPACT（免疫調(diào)節(jié)胎盤來源的同種異體細(xì)胞治療）平臺上。利用這項技術(shù)，Celularity只用了24個月就完成了申請新藥臨床試驗（IND）的新研究。以往，這個時間平均是60個月。


4. 攜手邁進(jìn)新時代

當(dāng)然，實施這種系統(tǒng)級項目的難度也是巨大的。原因在于生物工藝4.0 具有社會維度，——它的發(fā)展基于互聯(lián)。這些互聯(lián)涵蓋數(shù)據(jù)、儀器、平臺、人員等。成功地建立這些互聯(lián)并促使他們發(fā)揮作用是一大難題。因此，在項目實施之前，生物制造商需要對其起點進(jìn)行客觀評估。而賽多利斯作為該領(lǐng)域的專家可以幫助生物制造商獲得生物工藝的整體觀——涵蓋上游到下游的所有操作單元。

其中，賽多利斯的過程分析技術(shù)（PAT）可以收集高級工藝控制策略的在線數(shù)據(jù)——這無疑是生物工藝4.0概念的底層架構(gòu)。

賽多利斯產(chǎn)品管理負(fù)責(zé)人Artur Miguel Arsenio博士表示：“ 通過PAT和軟件技術(shù)，我們能夠準(zhǔn)確地預(yù)測工藝參數(shù)，應(yīng)用自動化工藝控制策略，從而提高性能和產(chǎn)品質(zhì)量。”

事實上，近年來生物制藥市場的飛速增長導(dǎo)致對個性化藥物或強化工藝的市場需求在與日俱增，這就要求大幅提高生產(chǎn)工藝的靈活性，并且要求工藝技術(shù)、儀器和自動化軟件采用模塊化設(shè)計。

賽多利斯新型自動化平臺的智能模塊化裝置在運行前將經(jīng)過驗證，并測試配方，因此制造商可以更輕松地將一次性使用技術(shù)集成到生物工藝操作中。這將對生物工藝4.0的實踐落地有重大推動作用。 賽多利斯BIOSTAT STR生物反應(yīng)器——作為單個生產(chǎn)單元能夠無縫對接多種自控平臺，大幅提高了工藝效率。曾助力全球多個新冠疫苗項目的研發(fā)。
生物工藝4.0將是生物制藥工藝的一次主動進(jìn)化——通過整合各種技術(shù)以實現(xiàn)數(shù)字化、自動化、實時化、智能化的生產(chǎn)工藝；從以特定程序應(yīng)對特定情況，到實時檢控，實時反應(yīng)，實時分析，實時調(diào)整的“生物化”智慧解決方案；從批次生產(chǎn)流水線作業(yè)，到模塊化靈活組合，數(shù)據(jù)化整體互聯(lián)。生物工藝是最復(fù)雜、最需要實時介入且無法以良率衡量產(chǎn)出效率的工藝，而生物工藝4.0從工程技術(shù)角度提出了一個全新的思路——就好像個人計算機之于互聯(lián)網(wǎng)。

也許我們正在站在十字路口，而對面就是高質(zhì)量生物制劑生產(chǎn)力大爆發(fā)的新時代。