抗體藥研發(fā)中的ADA檢測與免疫原性

瀏覽次數(shù)：11238　發(fā)布日期：2020-3-27　來源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責(zé)任自負(fù)

第一章

抗體藥腥風(fēng)血雨

正如我們今天要聊的抗體藥研發(fā)，由大分子藥物，小分子及多肽類藥物，甚至是相關(guān)佐劑都可能直接或者間接引起比較大的免疫原性反應(yīng)，輕者可能項目止步于臨床前期甚至臨床期，對經(jīng)濟投入可謂壓力山大；重者則可能會降低藥物療效，引起過敏反應(yīng)，甚至威脅生命安全。故ADA（Anti-Drug-Antibody）——在PK研究的有效檢測，即系統(tǒng)性、科學(xué)性地完成ADA檢測是PK研究的迫切問題。

近年來經(jīng)常會有各種抗體藥研發(fā)的新聞見諸報端，該市場可謂如火如荼，正值高光時期，從各大單抗藥企的社會責(zé)任來看，正不遺余力解決民生問題，甚感欣慰。

第二章

ADA檢測、免疫原性指導(dǎo)，你需要知道這些

那我們遵循規(guī)則，來探討一下ADA檢測的特點，繼2009版免疫原性指導(dǎo)原則之后，2016版FDA《免疫原性指導(dǎo)原則（試行）》的發(fā)布給免疫原性分析指明了方向，把兩個相隔7年的制度原則進行比較，即可得到以下幾點特征：

· 2016版指導(dǎo)原則推薦使用基于風(fēng)險的方法來評價免疫反應(yīng)及其帶來的副作用；

· 篩選和確證試驗的方法靈敏度至少達到100ng/mL，遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于之前要求的250-500ng/mL；

· 對確證和滴度試驗做了詳細(xì)說明；

· 對方法學(xué)建立和驗證的時間做了更加詳細(xì)的說明；

· 增加了關(guān)于糖基化、Fc融合、ADC等內(nèi)容的討論；

· 對于生物類似藥，要用一套標(biāo)準(zhǔn)試驗來真實對比類似藥和原研藥的ADA水平。

綜合幾點，即FDA對免疫原性的評估指導(dǎo)給出了具體要求：

· 高靈敏度

· 高特異性

· 高穩(wěn)定性

· 高親和力

第三章

FDA的高要求，我們?nèi)绾螒?yīng)對？

結(jié)合以上幾點特征，我們來看看目前通用的檢測方法：

對于抗體研究發(fā)展趨勢，鼠源向人源化—全人抗體—多功能化（雙/多特異性抗體）--小型化（抗體片段/肽段）--精準(zhǔn)化（抗體/藥物偶聯(lián)物-ADC），對分析技術(shù)的要求越來越高。

常規(guī)分析技術(shù)一般包括直接或橋接酶聯(lián)免疫吸附分析（ELISA）、電化學(xué)發(fā)光法（ECLA）、放射免疫沉淀分析（RIPA）、表面等離子體共振（SPR）等，可采取一種或幾種組合。但由于受限于目前的技術(shù)瓶頸（如ELISA-酶聯(lián)免疫法,ECLA-電化學(xué)發(fā)光法）檢測靈敏度，即檢測背景的受限和反應(yīng)性檢出能力的受限，再結(jié)合ADA的階段性特點，不同時間段的抗體亞型存在差異性的；而且機體在給藥后藥物以及內(nèi)源性分子濃度水平的“干擾”均會影響分析結(jié)果，故抗藥性抗體分析方法應(yīng)準(zhǔn)確、靈敏、特異、耐用，能檢測出包括IgG和IgM等所有亞型，同時基于風(fēng)險采用多層次檢測策略評價ADA，按照篩選分析、確證分析、中和分析等進行逐層分析。

第四章

秘籍出世——

默克幫您應(yīng)對ADA檢測的挑戰(zhàn)

目前默克生命科學(xué)依托其SMC單分子超高靈敏度檢測平臺，專門開發(fā)了ADA檢測的專用方法學(xué)開發(fā)用檢測試劑盒。