簡介
生物制藥產業(yè)為應對市場壓力（包括市場的迅速擴大，持續(xù)的不確定性，新的治療方法和成本壓力）而在不斷發(fā)展演變。相應地，強化工藝和提高整個單元操作中的生產效率已成為重點，近期的關注點是設備生產效率的提高。其中一個提高設備生產效率的機會則是圍繞緩沖液制備。  
傳統(tǒng)的從干粉開始的緩沖液制備需要很多步驟，典型痛點包括：設施占地面積大，勞動力需求量大，繁瑣的質量管理體系以及超過了供應產能后導致的失誤。
實驗
采用MERCK 緩沖液稀釋系統(tǒng)(BDS 17) 進行此次分析。
該稀釋系統(tǒng)是基于體積流速控制的策略。
 
為什么是體積流速控制策略？
因為相比pH 或是電導的探測，流量計和泵的精度更精確。
具體原因如下：
基于pH 控制策略的特點
  · 依賴于傳感器的精度, ≥ 1%
  · 此外:
         · 偏移
         · 記憶效應的影響
         · 需要經常校正
基于電導的控制策略特點
  · 依賴于傳感器精度, ≥ 1%
  · 此外:

        · 需要經常校正
 
所以基于體積流速控制可以帶來更好的準確性和精確度

BDS17系統(tǒng)采用 Lewa Ecodos^® Intellidrive^® 專利泵技術
  · 體積流速精度偏差 <0.5%
  · 可以做到50:1的稀釋比
 
所有的測試均通過系統(tǒng)的稀釋順序自動化執(zhí)行。


系統(tǒng)評估
為了評估系統(tǒng)性能，測試了最大流速和最小流速，和即時流速。 對流速結果和不同的稀釋倍數(shù)， 見如表1所示： 表1.被評估到的稀釋倍數(shù)和流速 (✔ ), 系統(tǒng)可以做到的稀釋倍數(shù)和流速，但該實驗未評估(*)，不推薦().
 
流速準確度的結果如表2所示。該結果表明，在14.8L/min的流速下，除50倍稀釋外的所有條件下誤差小于1%。 表2. 稀釋泵和濃縮泵不同的稀釋比和流速


濃縮液評估
為了評估輸出流速的準確度，用1M磷酸鈉溶液，測試在不同的稀釋比例中的表現(xiàn)。每個測試均測試了每個稀釋比率下的最大流速和最小流速，50倍稀釋僅評估最大流速（表3）。 表 3.  用1M 磷酸鈉溶液評估稀釋倍數(shù)和流速 (✔  )
 
在表4列出的條件下，通過系統(tǒng)稀釋1M磷酸鈉溶液來同手動操作配制的溶液進行比較，以證明緩沖液稀釋系統(tǒng)的準確度。當比較給定稀釋比例內的最小和最大流速的結果時，pH和電導率是一致的，偏差小于0.1pH單位或0.5mS電導率。 表 4. 在不同流速和稀釋倍數(shù)下，稀釋 1M 磷酸鈉
 
緩沖液生產
為了評估稀釋系統(tǒng)的性能是否能滿足即時可用的解決方案，我們從濃縮液中制備6種工藝相關的緩沖液。被評估的緩沖液通常用于清洗、沖洗、洗脫和平衡等步驟，被評估的緩沖液具有范圍寬廣的電導率（1M至5M）和稀釋倍率（3倍至40倍），且其配制的緩沖液在pH、電導率和摩爾濃度上各有不同，因此對系統(tǒng)的性能具有一定挑戰(zhàn)。 表 5.比較用全自動的緩沖液稀釋系統(tǒng)和傳統(tǒng)手動配制緩沖液

表5概述了用稀釋系統(tǒng)和手動操作配置緩沖液的比較。該實驗測試了，3倍稀釋3M Tris，以配制pH8.4的1M Tris; 8倍稀釋 0.8M的醋酸鈉，4.0M氯化鈉以配制0.1M醋酸鈉，0.5M pH5.5的氯化鈉溶液；以及用1.5M檸檬酸鈉15倍稀釋配制0.1M pH5.4檸檬酸鈉溶液。

兩種制備方法的pH和電導率的對比結果表明，稀釋系統(tǒng)運行結果和手動操作方法配制達到的稀釋結果是一致的，兩者僅有些許的偏離。該實驗未控制溫度，這可能是導致Tris緩沖液pH值細微偏移的原因。此外，該偏移也可能是制備方法導致。

此外這里評估了額外三種更高濃度的緩沖液，包括30倍稀釋1.5M Tris醋酸鹽 和1.5M氯化鈉配制pH8 50mM的Tris醋酸鹽溶液，2M檸檬酸40倍稀釋至pH3.2的5mM檸檬酸溶液，和2M Tris 40倍稀釋至pH8的50mM Tris溶液。緩沖液稀釋系統(tǒng)稀釋結果與手動操作稀釋的比較如表6所示。同樣，在含有Tris的溶液中觀察到一些差異，這可能是缺乏溫度補償所致。在本次評估中，我們使用了較少的沖洗體積（5L）和最小運行體積（10L），在系統(tǒng)運行開始時增加沖洗體積和增加運行時間可能會提高系統(tǒng)稀釋的準確度和精密度。 表 6 比較用全自動的緩沖液稀釋系統(tǒng)和傳統(tǒng)手動配制緩沖液
 

總結 通過利用體積流速的控制方式， 對緩沖液稀釋系統(tǒng)進行的評估結果表明，其在不同流速和稀釋比例下的高準確度。 在使用1M磷酸鈉濃縮液對緩沖液稀釋系統(tǒng)進行測試中，表明了在不同流速和在特定稀釋比例內，其pH和電導率表現(xiàn)出一致性。 通過研究以不同的流速和稀釋倍數(shù)， 配制6種不同的工藝緩沖液，證明了用該稀釋系統(tǒng)配制即用型緩沖液的準確性。 稀釋好的溶液無需再進行額外的操作就可以直接使用。 通過使用預先配好的緩沖液濃縮液和緩沖液稀釋系統(tǒng)，可簡化緩沖液制備。 利用體積流速控制的稀釋系統(tǒng)， 可保證精準配制溶液的一致性和可靠性。

基于我們工藝中對緩沖液體積要求，需要選擇不同的流速的緩沖液稀釋系統(tǒng)， 以便提供多種多樣的流速和稀釋能力，來滿足工藝需要，同時最大限度地減少設施占地面積，并降低資本投資費用。
 
我們提供2種流速的系統(tǒng)：17 L/min 或33 L/min 可以滿足大到2000L工藝緩沖液需求。
 
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