一、法規(guī)
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》主要是參照歐盟GMP并結(jié)合國內(nèi)的實(shí)際情況進(jìn)行修訂的，共14章，313條，同時還新修訂發(fā)布了無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品和中藥制劑的附錄，各項(xiàng)要求更加細(xì)化，明顯提升了無菌制劑的潔凈度要求。新版藥品GMP提出了潔凈區(qū)A、B、C、D分級以及相應(yīng)更為嚴(yán)格的環(huán)境懸浮粒子與微生物的控制要求，其目的是為了防止生產(chǎn)中污染、混淆、交叉污染和人為差錯的產(chǎn)生。新版GMP的發(fā)布和實(shí)施縮小了中國和國際GMP管理要求的差距，它對于推動中國制藥行業(yè)的國際化進(jìn)程，推動制藥行業(yè)提高質(zhì)量管理水平，保證人民群眾用藥安全將起到重要作用。

潔凈室為了達(dá)到相應(yīng)的室內(nèi)環(huán)境，除了控制潔凈室內(nèi)空氣的含塵度外，對細(xì)菌和微生物的存在數(shù)量也要進(jìn)行控制。進(jìn)入潔凈室內(nèi)的空氣，雖然經(jīng)過初效、中效、高效過濾器三級過濾，把大多數(shù)塵埃粒子及附著其上的細(xì)菌和微生物阻滯在潔凈室外，但是它們?nèi)匀淮嬖谟诳照{(diào)系統(tǒng)的設(shè)備、管道、風(fēng)口及過濾器上，一旦有適宜的環(huán)境就會繁衍生殖。還有少量的細(xì)菌和微生物穿透各級過濾器進(jìn)入潔凈室內(nèi)，成為潔凈室內(nèi)微生物。如果不對潔凈室進(jìn)行消毒滅菌，它們將不斷繁殖，破壞室內(nèi)空氣環(huán)境品質(zhì)，影響產(chǎn)品質(zhì)量。因此，應(yīng)定期對潔凈室進(jìn)行滅菌消毒。

新版GMP無菌藥品附錄1第四十五條認(rèn)為：必要時，可采用熏蒸的方法降低潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生死角的微生物污染，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證熏蒸劑的殘留水平。這也就對新版GMP下潔凈廠房的滅菌設(shè)計(jì)提出了較高的要求。醫(yī)藥工業(yè)的潔凈室傳統(tǒng)消毒（滅菌）方式主要有：消毒液（甲醛熏蒸）滅菌法、臭氧消毒（滅菌）法。

對潔凈室氣體消毒的傳統(tǒng)辦法是將消毒液通過蒸發(fā)來熏蒸，通常的消毒液有環(huán)氧乙烷、過氧乙酸、甲醛溶液等。甲醛殺菌效果的3個重要因素：提升溫度、限定相對濕度和改進(jìn)穿透條件。當(dāng)相對濕度在65%以上，溫度在24~40°C時，消毒效果最好。

但甲醛熏蒸存在著一系列不可忽視的缺點(diǎn)：
由于每次化學(xué)試劑熏蒸消毒滅菌時間最少需，不能天天進(jìn)行，因此目前各生產(chǎn)廠家大多采用每月次大消毒，而微生物污染源—— 人、物、料、室外新鮮空氣等卻天天要進(jìn)出潔凈室，其帶入的微生物不能得到及時殺滅，會出現(xiàn)微生物隨時間延長而增加的現(xiàn)象。

甲醛有強(qiáng)烈的刺激性氣味，消毒滅菌后去除殘留氣味時間長，對生產(chǎn)操作人員身體有害。甲醛作為較高毒性的物質(zhì)，具有強(qiáng)烈的致癌和促進(jìn)癌變作用，是公認(rèn)的變態(tài)反應(yīng)源，也是潛在的強(qiáng)致突變物之一。所以，應(yīng)用受到限制，歐盟明確規(guī)定不能使用甲醛進(jìn)行潔凈廠房滅菌。

甲醛熏蒸會出現(xiàn)多聚甲醛聚合物（白色粉末），附著在潔凈室內(nèi)的維護(hù)結(jié)構(gòu)和設(shè)備管道表面上，在消毒后幾天內(nèi)，其懸浮離子數(shù)會增加，甲醛聚合物也逐漸解聚成甲醛，對生產(chǎn)操作人員的危害很大。

甲醛氣體的穿透性差，一般不能穿透到物品包的中心或?qū)Ч艿膬?nèi)部，不易精確控制操作過程中氣體濃度，也不能保證影響甲醛殺菌能力的因素得到有效的控制。

臭氧消毒的濃度按臭氧消毒的效率和衛(wèi)生部頒布的《消毒技術(shù)規(guī)范（年版）》的標(biāo)準(zhǔn)，對空氣中的浮游菌，臭氧滅菌的濃度為，只需要將臭氧發(fā)生器開啟～；對物體表面的沉降菌，臭氧滅菌的濃度為，需要將臭氧發(fā)生器開啟時間調(diào)到～。環(huán)境條件：環(huán)境溫度～℃；相對濕度％；室內(nèi)無外界強(qiáng)氣流，無強(qiáng)烈陽光照射或其他熱輻射。消毒時關(guān)閉新風(fēng)口和回風(fēng)口排放閥門，使整個被消毒的潔凈區(qū)空氣通過凈化系統(tǒng)風(fēng)管形成循環(huán)，臭氧發(fā)生器開始工作。

臭氧消毒的缺點(diǎn)也非常明顯，即高濃度對人體有害，與設(shè)備表面和建筑材料的兼容性較差，容易使銅片出現(xiàn)銹斑，橡膠老化，且其滅菌環(huán)境要求相對濕度>60%等。

汽化過氧化氫(VHP)滅菌技術(shù)，是利用過氧化氫在常溫下氣體狀態(tài)比液體狀態(tài)更具殺孢子能力的優(yōu)點(diǎn)，經(jīng)生成游離的羥基，用于進(jìn)攻細(xì)胞成分，包括脂類、蛋白質(zhì)和DNA，達(dá)到完全滅菌要求的一種技術(shù)。常用于隔離室、隔離器等密閉空間的滅菌。汽化過氧化氫(VHP)滅菌干燥、作用快速、無毒無殘留，物質(zhì)相容性較好，包括很多金屬和塑料，適用于房間、生物安全柜、傳遞窗、動物籠交換站、隔離器和醫(yī)療器械等表面的滅菌消毒。生物凈化時間短，根據(jù)待處理產(chǎn)品的物理特性，生物滅菌時間30~90min,對更廣范圍的微生物有效，生物滅菌循環(huán)中不產(chǎn)生有毒殘留物，對于其他物品影響不大（裝置、電器、潔凈室墻板等）滅菌所需時間短，容易驗(yàn)證。缺點(diǎn)是汽化過氧化氫要做到完全汽化較難，完全做到的汽化過氧化氫造價(jià)往往比較昂貴。

德國PEA的VHP汽化過氧化氫發(fā)生器采用最新的第三代干法閃蒸技術(shù)，不僅閃蒸溫度控制穩(wěn)定，汽化完全，產(chǎn)生的過氧化氫氣體粒徑小，而且在滅菌的不同階段可以設(shè)置不同的注入速率，在保證滅菌效果（可將SAL控制在10^-6以下）前提下，提升物料兼容性；相對于國產(chǎn)設(shè)備的閉環(huán)終端噴放過氧化氫氣體，PEA VHP汽化過氧化氫發(fā)生器采用開環(huán)開放式氣體循環(huán)方式，氣體分布系統(tǒng)的配合使用更使過氧化氫氣體分布均勻，有效擴(kuò)展消毒滅菌體積，降解速度也得到了較大的提升。而移動式腳輪設(shè)計(jì)，使得滅菌方式更加靈活，可以對不同的區(qū)域獨(dú)立滅菌，相對于固定式空調(diào)機(jī)組VHP滅菌方式，無疑大大降低了成本和造價(jià)。

二、驗(yàn)證
驗(yàn)證是中外制藥企業(yè)GMP管理的重要組成內(nèi)容。驗(yàn)證的定義最早見于美國食品藥品監(jiān)督管理局FDA公布的《藥品工藝檢查驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)》(1978年6月)：“一個已驗(yàn)證的工藝系指已能證實(shí)按預(yù)計(jì)或所聲稱的那樣運(yùn)行的工藝。驗(yàn)證的證據(jù)是通過盡可能收集和評估工藝開發(fā)階段的數(shù)據(jù)，以及以后生產(chǎn)階段的數(shù)據(jù)獲得的。驗(yàn)證必須包括工藝確認(rèn)(材料、設(shè)備、系統(tǒng)、建筑及人員的確認(rèn))，以及重復(fù)性生產(chǎn)的批或運(yùn)行的整個工藝的控制”。

我國新頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》在第十四章第三百一十二條將驗(yàn)證定義為“證明任何操作規(guī)程(或方法)、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動”。GMP中驗(yàn)證概念的引入標(biāo)志著質(zhì)量管理從“質(zhì)量檢驗(yàn)”提升至“質(zhì)量保證”，被稱為是GMP發(fā)展史的里程碑。

無菌藥品潔凈區(qū)域的化學(xué)氣體熏蒸滅菌，要求其可安全地使用于不銹鋼、鋼、塑料、玻璃、環(huán)氧地面、墻壁等各種表面，并對包括孢子在內(nèi)的微生物進(jìn)行快速、有效的滅菌控制，能通過對生物指示劑挑戰(zhàn)性試驗(yàn)：經(jīng)含菌量為10⁵~10⁶和10³的菌條滅菌后，應(yīng)能夠降低相應(yīng)的對數(shù)單位。

消毒滅菌方法的驗(yàn)證是極其重要的，只有通過驗(yàn)證，才能肯定消毒滅菌方式的有效性和安全性。無菌藥品的要求采用了最新的世界衛(wèi)生組織和歐盟 A、B、C、D 分類，對無菌藥品生產(chǎn)的潔凈度、級別提出了具體要求，要求達(dá)到動態(tài)A級的標(biāo)準(zhǔn)，增加了在線監(jiān)測，特別是對懸浮粒子的靜態(tài)、動態(tài)監(jiān)測，對浮游菌、沉降菌、生產(chǎn)環(huán)境中的微生物和表面微生物的監(jiān)測都作了詳細(xì)的規(guī)定。

目前汽化過氧化氫滅菌法已成為各國藥典、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)、消毒滅菌技術(shù)規(guī)范所推薦的方法，滅菌工藝已經(jīng)非常成熟，重復(fù)性好，有專門的商業(yè)化的非常標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)指示劑和生物指示劑用來檢測滅菌過程中過氧化氫氣體分布的均勻性和最終的滅菌效果。