關(guān)于線粒體的重要作用
關(guān)于線粒體的重要作用，這些研究值得一讀！
本期為大家?guī)淼氖蔷�粒體與機(jī)體健康相關(guān)領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，希望讀者朋友能夠喜歡。
1. Ebiomedicine：線粒體調(diào)節(jié)因子或?yàn)榘┌Y治療新靶點(diǎn)
最近，來自Wistar研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了線粒體裂變因子（MFF）在控制癌細(xì)胞存活中的作用，表明該蛋白可能代表了有希望的治療靶標(biāo)。他們還發(fā)現(xiàn)，MFF的表達(dá)受到Myc的調(diào)控。這些結(jié)果在線發(fā)表在《EBioMedicine》雜志上。
線粒體是向我們的細(xì)胞提供能量的細(xì)胞器，它還控制多種細(xì)胞死亡機(jī)制，并在癌癥中扮演著復(fù)雜的角色。此外，線粒體動(dòng)力學(xué)能夠協(xié)調(diào)細(xì)胞內(nèi)線粒體大小，形狀和位置，進(jìn)而影響腫瘤的進(jìn)展，但是直到現(xiàn)在，其機(jī)制還沒有得到完整的闡明。
研究的資深作者， Wistar總裁兼首席執(zhí)行官，癌癥研究中心主任， Dario C. Altieri教授說：“我們知道，線粒體功能的重編程對于癌癥的發(fā)展和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。我們的發(fā)現(xiàn)揭示了這一過程中的新參與者和新途徑，為選擇性消除患者腫瘤細(xì)胞打開了具體的治療機(jī)會(huì)。”
Altieri的實(shí)驗(yàn)室和一個(gè)國際合作團(tuán)隊(duì)表明，MFF基因在前列腺癌患者中擴(kuò)增，與疾病復(fù)發(fā)和生存率降低相關(guān)。他們還觀察到與正常組織相比，MFF蛋白在前列腺癌的小鼠模型以及患有其他癌癥類型（包括肺癌和多發(fā)性骨髓瘤）的患者的組織樣品中的表達(dá)升高。
重要的是，研究人員認(rèn)為Myc癌蛋白是MFF表達(dá)的主要驅(qū)動(dòng)力，它通常在多種癌癥類型中擴(kuò)增并控制腫瘤進(jìn)展過程中的線粒體重編程。
Altieri及其同事表明，在癌癥中，MFF與細(xì)胞死亡的線粒體調(diào)節(jié)劑VDAC1相互作用，從而關(guān)閉了其保持腫瘤細(xì)胞存活的功能。研究人員發(fā)現(xiàn)，在臨床前模型中，MFF-VDAC1復(fù)合物的破壞激活了線粒體細(xì)胞死亡的多種機(jī)制，抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖并降低了腫瘤的生長。
2. Circulation：新研究揭示調(diào)節(jié)線粒體壓力反應(yīng)的新靶點(diǎn)
心臟的應(yīng)激反應(yīng)蛋白在心臟病發(fā)作時(shí)會(huì)被激活，以幫助防止細(xì)胞死亡。對此，坦普爾大學(xué)的Lewis Katz醫(yī)學(xué)院研究人員首次表明，這些被稱為MCUB的專門性應(yīng)急蛋白，可暫時(shí)降低鈣轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體的水平，從而緩解心臟病的嚴(yán)重程度。相關(guān)結(jié)果于近日發(fā)表在《Circulation》雜志上。
該研究表明，MCUB可以作為研究和治療以鈣超載和細(xì)胞死亡為特征的疾�。òㄐ牧λソ�，心臟病發(fā)作，中風(fēng)和神經(jīng)退行性疾�。┑挠邢Ｍ男掳袠�(biāo)。
“ MCUB調(diào)節(jié)受損心臟組織中線粒體的鈣吸收，從而限制鈣超載的發(fā)生。眾所周知，鈣超載是導(dǎo)致細(xì)胞死亡（尤其是心臟病發(fā)作后）的主要因素，”該研究副教授John W. Elrod博士解釋說。
鈣穩(wěn)態(tài)對許多日常細(xì)胞活動(dòng)至關(guān)重要，線粒體是調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)的主要部位。為了使鈣進(jìn)入線粒體，鈣離子需要穿過稱為線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MCU）的，位于線粒體內(nèi)膜上的通道。線粒體吸收的鈣離子水平受該通道各種成分的調(diào)節(jié)。此外，盡管MCUB與亞基構(gòu)成MCU非常相似，但前者在鈣調(diào)節(jié)中的確切作用仍是未知的。
新的的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞中MCUB基因的缺失會(huì)導(dǎo)致構(gòu)成鈣通道的蛋白質(zhì)發(fā)生變化，這對于控制該通道的開啟或關(guān)閉至關(guān)重要。由于這些改變是由應(yīng)激（例如心臟細(xì)胞損傷）誘導(dǎo)的，因此研究人員接下來研究了小鼠心臟病發(fā)作后MCUB的作用。在遭受心臟病發(fā)作的小鼠中，研究小組觀察到MCUB基因表達(dá)顯著升高，而MCU和通道MICU1表達(dá)水平則有所降低。當(dāng)在小鼠中引起心臟病發(fā)作之前進(jìn)行基因表達(dá)時(shí)，MCUB改變了通道以減少受傷心臟中的鈣超載，最終減少了組織損傷。
Elrod的團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，盡管可以改善心臟損傷后的細(xì)胞存活率，但增加的MCUB活性卻以線粒體能量產(chǎn)生為代價(jià)。Elrod博士解釋說：“ MCUB的引入是一種補(bǔ)償性變化。”
“ MCUB為我們提供了一個(gè)新的分子靶標(biāo)進(jìn)行研究。它的獨(dú)特之處在于它改變了通道的化學(xué)計(jì)量，從而提出了一種新的機(jī)制，可以對治療操作進(jìn)行修正。我們認(rèn)為調(diào)節(jié)MCUB可以使我們在不完全抑制所有能量功能的情況下降低線粒體鈣的吸收。”
最后，作者希望通過后續(xù)研究確定分子相互作用的確切位置，可以為如何針對心臟病中的線粒體鈣超負(fù)荷提供更多見解。
3. PNAS：失控的線粒體會(huì)引起細(xì)胞端粒損傷
匹茲堡大學(xué)希爾曼癌癥中心的研究人員為長期以來的觀點(diǎn)提供了第一個(gè)具體證據(jù)，即患病的線粒體污染了它們本應(yīng)提供能量的細(xì)胞。
這篇近日發(fā)表在《PNAS》上的論文涉及一項(xiàng)因果實(shí)驗(yàn)，目的是啟動(dòng)線粒體連鎖反應(yīng)，這種反應(yīng)會(huì)對細(xì)胞造成破壞，一直到遺傳水平。
匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院和希爾曼癌癥中心的藥理學(xué)和化學(xué)生物學(xué)教授、資深作家Bennett Van Houten博士說："我喜歡把它叫做'切爾諾貝利效應(yīng)'--你已經(jīng)打開了反應(yīng)堆，現(xiàn)在卻不能關(guān)掉它。這臺清潔燃燒的機(jī)器現(xiàn)在正在瘋狂地污染環(huán)境，而這種污染會(huì)反過來損害電子傳輸功能。這是一個(gè)惡性循環(huán)。"
Van Houten的團(tuán)隊(duì)使用了一項(xiàng)由卡內(nèi)基梅隆大學(xué)的Marcel Bruchez博士發(fā)明的新技術(shù)，當(dāng)暴露在光線下時(shí)，線粒體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生破壞性的活性氧物種，在本例中是單線態(tài)氧。
Van Houten說："這就是切爾諾貝利事故。一旦你把燈關(guān)掉，就再也沒有單線態(tài)氧了，但是你破壞了電子傳遞鏈，所以48小時(shí)后，線粒體仍然在釋放活性氧--但是細(xì)胞沒有死亡，它們只是坐在那里爆發(fā)。"
此時(shí)，細(xì)胞核受到自由基的沖擊。它會(huì)收縮和扭曲。細(xì)胞停止分裂。然而，DNA似乎出奇地完整。
"如果你把染色體想象成一輛車，端粒的寬度就是車牌的寬度，"匹茲堡大學(xué)公共衛(wèi)生研究生院和希爾曼大學(xué)環(huán)境與職業(yè)健康教授Patricia Opresko博士說。
因此，為了研究線粒體熔毀的遺傳效應(yīng)，研究人員不得不用熒光標(biāo)記點(diǎn)亮那些微小的端蓋，結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)了端粒脆弱和斷裂的明顯跡象。
然后，在關(guān)鍵的一步，研究人員在線粒體失活的細(xì)胞上重復(fù)了整個(gè)實(shí)驗(yàn)。沒有線粒體來維持反應(yīng)，細(xì)胞內(nèi)就沒有自由基的積累，也沒有端粒的損傷。
"基本上，我們在機(jī)器有機(jī)會(huì)造成任何損害之前就把它關(guān)掉了，"Van Houten說。
Van Houten建議，這些發(fā)現(xiàn)可以用于改善光動(dòng)力癌癥治療，包括使用光纖傳輸?shù)墓庥没钚匝蹀Z擊實(shí)體腫瘤。
他的團(tuán)隊(duì)在這些實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的一件事是，抑制ATM(一種信號DNA損傷的蛋白質(zhì))會(huì)放大線粒體釋放出的活性氧的破壞作用。細(xì)胞不僅萎縮，而且死亡。
Van Houten說，通過將光動(dòng)力療法與ATM抑制相結(jié)合，可能設(shè)計(jì)出一種利用光有效殺死癌細(xì)胞的系統(tǒng)。
4. Nature：在線粒體中鑒定出一種ATP敏感性的鉀離子通道
線粒體是一種特殊的細(xì)胞器，這是因?yàn)樗鼈兙哂凶约旱腄NA，稱為線粒體DNA（mtDNA）。與存在于細(xì)胞核中的更大的DNA集合（基因組）不同的是，mtDNA僅通過母體的卵細(xì)胞進(jìn)行傳遞。
mtDNA也比細(xì)胞核DNA更容易在它的DNA代碼中產(chǎn)生隨機(jī)變化或突變，這些變化或變異隨著人的年齡增長而增加，不過，這種情形也會(huì)在生殖細(xì)胞的發(fā)育過程中發(fā)生，從而導(dǎo)致遺傳性疾病。在美國兒童中，這些遺傳性疾病的發(fā)病率大約為1/4300。
線粒體是我們細(xì)胞的能量工廠。每天，人類需要身體產(chǎn)生ATP來為所有細(xì)胞活動(dòng)提供能量。神經(jīng)沖動(dòng)、肌肉收縮、DNA復(fù)制和蛋白合成僅是依賴于ATP供應(yīng)的至關(guān)重要的過程的一些例子。
線粒體以ATP的形式為內(nèi)源性反應(yīng)提供化學(xué)能，它們的活性必須滿足細(xì)胞能量需求，但是將這種細(xì)胞器性能與ATP水平相關(guān)聯(lián)在一起的機(jī)制卻知之甚少。
在一項(xiàng)新的研究中，來自意大利帕多瓦大學(xué)的研究人員證實(shí)一種存在于線粒體中的蛋白復(fù)合物介導(dǎo)ATP依賴性鉀電流，這種蛋白復(fù)合物稱為mitoKATP。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Identification of an ATP-sensitive potassium channel in mitochondria”。
這些研究人員發(fā)現(xiàn)鉀離子通道m(xù)itoKATP類似于它們在細(xì)胞膜上的對應(yīng)物，由成孔亞基和ATP結(jié)合亞基組成，他們將這兩個(gè)亞基分別稱之為MITOK和MITOSUR。對MITOK和MITOSUR的體外重建概括了mitoKATP的主要特性。
MITOK的過度表達(dá)引發(fā)顯著的細(xì)胞器腫脹，然而通過遺傳手段剔除這個(gè)亞基會(huì)導(dǎo)致線粒體膜電位的不穩(wěn)定性，嵴內(nèi)腔 （intracristal space）擴(kuò)大和氧化磷酸化減少。在小鼠模型中，MITOK的缺失抑制了由重氮氧化合物（diazoxide）誘導(dǎo)的藥物預(yù)處理引起的心臟保護(hù)作用。
這些研究結(jié)果表明，mitoKATP通道通過調(diào)節(jié)細(xì)胞器的體積和功能來響應(yīng)細(xì)胞的能量狀態(tài)，從而在線粒體生理學(xué)和對幾種病理過程的潛在影響中起關(guān)鍵作用。
5. Nature：揭示H+轉(zhuǎn)運(yùn)是線粒體ADP/ATP載體發(fā)揮功能所必需的一種功能
一種稱為線粒體的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)是我們細(xì)胞的能量工廠。每天，人類需要身體產(chǎn)生ATP來為所有細(xì)胞活動(dòng)提供能量。神經(jīng)沖動(dòng)、肌肉收縮、DNA復(fù)制和蛋白合成僅是依賴于ATP供應(yīng)的至關(guān)重要的過程的一些例子。
鑒于我們體內(nèi)僅含有少量的ATP，我們需要使用位于線粒體中的一種稱為ATP合酶（ATP synthase）的酶復(fù)合物，將ATP降解時(shí)產(chǎn)生的產(chǎn)物ADP（二磷酸腺苷）和磷酸鹽重新轉(zhuǎn)化為ATP。通過這種方式，每個(gè)ATP分子每天大約循環(huán)回收1300次。為了讓ADP到達(dá)ATP合酶，并讓重新產(chǎn)生的ATP為細(xì)胞提供能量，每個(gè)ADP/ATP分子必須穿過包圍著線粒體的不可滲透的脂質(zhì)膜。線粒體ADP/ATP載體（mitochondrial ADP/ATP carrier, AAC）參與線粒體中的ADP和ATP轉(zhuǎn)運(yùn)。
AAC在兩種狀態(tài)之間循環(huán)：在一種稱為細(xì)胞質(zhì)開放狀態(tài)（cytoplasmic-open state）的狀態(tài)下，它的中心結(jié)合位點(diǎn)可用于結(jié)合ADP，而在另一種稱為基質(zhì)開放狀態(tài)（matrix-open state）的狀態(tài)下，這種結(jié)合位點(diǎn)可用于結(jié)合新合成的ATP。
AAC是線粒體內(nèi)膜的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。它利用線粒體中的ATP交換細(xì)胞質(zhì)中的ADP，并且控制細(xì)胞中的ATP產(chǎn)生。此外，人們已提出AAC介導(dǎo)線粒體解偶聯(lián)（mitochondrial uncoupling），但是卻難以證實(shí)這種功能或闡明它的作用機(jī)制。
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國加州大學(xué)舊金山分校和哈佛醫(yī)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)的研究人員記錄了直接來自各種小鼠組織的線粒體內(nèi)膜的AAC電流，并鑒定出兩種不同的轉(zhuǎn)運(yùn)模式：ADP/ATP交換和氫離子（H+）轉(zhuǎn)運(yùn)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年7月25日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“H+ transport is an integral function of the mitochondrial ADP/ATP carrier”。
AAC介導(dǎo)的H+電流需要游離脂肪酸，并且類似于通過在棕色脂肪中發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)熱解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1）發(fā)生的H+泄漏。AAC的ADP/ATP交換負(fù)向調(diào)節(jié)H+泄漏，但并沒有完全抑制它。這表明H+泄漏和線粒體解偶聯(lián)可能通過細(xì)胞的ATP需求和ADP/ATP交換速率來加以動(dòng)態(tài)控制。
通過介導(dǎo)這兩種不同的轉(zhuǎn)運(yùn)模式：ADP/ATP交換和H+泄漏，AAC將線粒體中的偶聯(lián)能量轉(zhuǎn)換（ATP產(chǎn)生）和解偶聯(lián)能量轉(zhuǎn)換（產(chǎn)熱）相關(guān)聯(lián)在一起。
6. Cancer Discovery：KRAS誘導(dǎo)線粒體自噬來促進(jìn)胰腺癌發(fā)展
癌細(xì)胞在腫瘤的低能量環(huán)境中使用一種奇怪的繁殖策略：他們破壞了自己的線粒體！冷泉港實(shí)驗(yàn)室(CSHL)的研究人員現(xiàn)在也知道了這個(gè)過程是如何發(fā)生的，為胰腺癌治療提供了一個(gè)有希望的新靶點(diǎn)。
為什么癌細(xì)胞想要破壞自己的線粒體功能？醫(yī)學(xué)博士Brinda Alagesan承認(rèn)："這似乎非常違反直覺。"她是CSHL David Tuveson博士實(shí)驗(yàn)室的成員。
根據(jù)Alagesan的觀點(diǎn)，要想知道癌細(xì)胞為什么會(huì)這樣做，最簡單的方法就是把線粒體看作動(dòng)力裝置。"線粒體是細(xì)胞的動(dòng)力源，"她說道。就像傳統(tǒng)的動(dòng)力裝置一樣，線粒體也會(huì)產(chǎn)生污染。
Alagesan補(bǔ)充說："這些有害的副產(chǎn)品或污染物被稱為活性氧(ROS)。"其中很多會(huì)對細(xì)胞造成損害。我們相信，胰腺癌細(xì)胞(通過吞噬自身的線粒體)正在減少這些破壞性活性氧的產(chǎn)生，同時(shí)仍在制造足夠的能量進(jìn)行增殖。"
這仍然是一個(gè)假設(shè)，但它可以解釋為什么胰腺癌細(xì)胞更容易發(fā)生自噬，一種形式的自噬或"自食"線粒體。
在《Cancer Discovery》雜志上，Alagesan和共同的主要作者Timothy Humpton博士描述了當(dāng)一種叫做KRAS的蛋白質(zhì)在胰腺腫瘤獨(dú)特的營養(yǎng)缺乏的環(huán)境中變得活躍時(shí)會(huì)發(fā)生什么。KRAS啟動(dòng)了一個(gè)"信號級聯(lián)"，導(dǎo)致細(xì)胞吞噬自己的線粒體，葡萄糖和谷氨酰胺從剩余的線粒體轉(zhuǎn)移。這些轉(zhuǎn)移的營養(yǎng)物質(zhì)被用來支持細(xì)胞分裂。
Alagesan解釋說："理想情況下，我們想要直接抑制促進(jìn)KRAS蛋白的癌癥，但不幸的是，到目前為止還沒有人能夠以臨床相關(guān)的方式做到這一點(diǎn)。"
Tuveson團(tuán)隊(duì)沒有直接阻止KRAS，而是跟蹤了KRAS激活后的蛋白信號級聯(lián)。他們發(fā)現(xiàn)了一種導(dǎo)致蛋白質(zhì)NIX增加的途徑。NIX是觸發(fā)線粒體自噬的直接原因，而線粒體自噬對于癌細(xì)胞的增殖是至關(guān)重要的。
Alagesan說："小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果向我們表明，通過抑制NIX通路，我們可以阻止癌細(xì)胞以它們增殖所需的方式利用能量。"
Tuveson團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在將注意力轉(zhuǎn)向阻斷人類胰腺癌細(xì)胞中的NIX通路，并將其應(yīng)用于臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。
7. Nature：揭示線粒體質(zhì)量控制缺陷可導(dǎo)致心臟病
一個(gè)編碼腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（adenine nucleotide translocator, ANT）的基因中的突變會(huì)導(dǎo)致很多疾病，比如心臟病和眼肌無力，但是這些突變?nèi)绾我l(fā)疾病的內(nèi)在機(jī)制尚不清楚。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員揭示了ANT的令人驚訝的新功能：ANT對于一種稱為線粒體自噬（mitophagy）---通過清除受損的線粒體，有助于確保線粒體網(wǎng)絡(luò)的完整性---的質(zhì)量控制過程至關(guān)重要，并且發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致這種質(zhì)量控制系統(tǒng)出現(xiàn)缺陷的ANT突變最終會(huì)導(dǎo)致心臟病。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“The ADP/ATP translocase drives mitophagy independent of nucleotide exchange”。
ANT是一種眾所周知的蛋白，有助于線粒體產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)體內(nèi)細(xì)胞正常運(yùn)作所需的化學(xué)能，即三磷酸腺苷（ATP）。盡管已知ANT基因突變會(huì)引起疾病，包括心肌�。ㄒ环N使人的心臟更難將血液泵送到身體其他部位的疾�。且延醒芯勘砻鬟@些突變不會(huì)影響ANT產(chǎn)生化學(xué)能的能力，這引發(fā)了有關(guān)人們將如何患病的問題。
論文通訊作者、賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院心血管醫(yī)學(xué)教授Zoltan Arany博士說，“在揭示ANT與線粒體自噬之間的關(guān)聯(lián)性以及ANT突變對線粒體質(zhì)量控制的影響時(shí)，我們的發(fā)現(xiàn)改變了我們對這些致病突變的思考方式，這能夠讓我們將注意力集中在正確的途徑上。如今，我們知道這些疾病是由線粒體質(zhì)量控制缺陷而不是由ATP缺乏引起的，我們可以開始考慮改善線粒體質(zhì)量控制的治療方法。”
作為細(xì)胞的能量工廠，線粒體產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)體內(nèi)細(xì)胞正常運(yùn)作所需的大部分ATP，并且在包括心臟和肝臟在內(nèi)的高能量需求的器官中發(fā)揮著重要作用。線粒體質(zhì)量控制機(jī)制，包括線粒體自噬（當(dāng)線粒體在遭受損傷或應(yīng)激后出現(xiàn)缺陷時(shí)，通常就會(huì)發(fā)生），有助于確保線粒體網(wǎng)絡(luò)正常運(yùn)行。盡管已確定了線粒體自噬的作用，但是到目前為止，關(guān)于參與線粒體自噬的不同蛋白的信息仍然是有限的。
為了更深入地了解參與線粒體自噬的組分，這些研究人員使用了多個(gè)報(bào)告系統(tǒng)和促線粒體自噬觸發(fā)因子來開展CRISPR/Cas9全基因組篩選。令他們吃驚的是，他們發(fā)現(xiàn)ANT是許多細(xì)胞類型中線粒體質(zhì)量控制途徑所必需的。在證實(shí)他們的發(fā)現(xiàn)的后續(xù)測試中，他們發(fā)現(xiàn)ANT促進(jìn)了線粒體自噬，但這與它在產(chǎn)生ATP中的作用無關(guān)，這表明這種蛋白具有兩種不同的功能。
基于這一發(fā)現(xiàn)，這些研究人員設(shè)計(jì)出研究ANT基因突變是否影響線粒體自噬的測試方法。他們發(fā)現(xiàn)，ANT中的致病突變清除了它與將蛋白從線粒體內(nèi)膜重定位到線粒體基質(zhì)中所必需的蛋白復(fù)合物結(jié)合的能力，從而最終抑制了線粒體自噬。進(jìn)一步的研究表明通過遺傳手段剔除ANT可以抑制線粒體自噬。他們還發(fā)現(xiàn)，缺乏ANT的小鼠具有較弱的線粒體自噬能力，因而經(jīng)歷了非典型線粒體的大量積累。
Arany說，“我們非常吃驚地發(fā)現(xiàn)ANT參與線粒體自噬，這揭示出它具有兩種獨(dú)立的功能---ATP產(chǎn)生和線粒體質(zhì)量控制。盡管目前沒有改善線粒體質(zhì)量控制的靈丹妙藥，但是我們希望我們的發(fā)現(xiàn)為今后的研究工作打下基礎(chǔ)，從而有助于研究如何抵消對線粒體自噬的抑制，并且最終阻止這些突變引起疾病。”
8. Nature：揭示一種阻止蛋白聚集物在線粒體中聚集的新機(jī)制
蛋白聚集物對線粒體功能是有害的，因而會(huì)破壞向它們的宿主細(xì)胞提供化學(xué)能。在一項(xiàng)新的研究中，來自德國慕尼黑大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員描述了一種阻止這些蛋白聚集物在線粒體中聚集的蛋白復(fù)合物。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Structure and function of Vms1 and Arb1 in RQC and mitochondrial proteome homeostasis”。
作為一種細(xì)胞器，線粒體為高等生物中的細(xì)胞提供它們的代謝和功能維持所必需的化學(xué)能。此外，許多必需代謝物的生物合成發(fā)生在這些細(xì)胞器中。因此，必須快速檢測和修復(fù)它們的功能出現(xiàn)的任何擾動(dòng)---比如，錯(cuò)誤折疊蛋白的異常堆積。
在慕尼黑大學(xué)生物醫(yī)學(xué)中心的Walter Neupert、慕尼黑大學(xué)基因中心的Roland Beckmann和日本仙臺大學(xué)的Toshifumi Inada的領(lǐng)導(dǎo)下，這些研究人員如今闡明了細(xì)胞抑制前往線粒體的毒性蛋白聚集物形成的機(jī)制之一。如果不加以抑制的話，這些蛋白聚集物就會(huì)切斷為不可或缺的細(xì)胞功能提供的能量。
蛋白由稱為核糖體的細(xì)胞器合成。這些RNA-蛋白復(fù)合物（即核糖體）對從細(xì)胞核輸出的確定著特定蛋白氨基酸序列的信使RNA（mRNA）藍(lán)圖進(jìn)行解碼。核糖體從確定的起始位點(diǎn)開始依次附著于mRNA分子上。這允許每個(gè)mRNA分子以裝配線方式編程每種特定蛋白的許多拷貝的合成。如果這個(gè)過程受到中斷而且前面的核糖體發(fā)生停滯，那么后面的核糖體堆積在后面。在這些條件下，它們附著的不完整蛋白（譯者注：指的是因核糖體停滯，核糖體上的蛋白未完整合成）能夠容易地彼此相互作用以形成蛋白聚集物。為解決此類交通擁堵，細(xì)胞激活“核糖體相關(guān)質(zhì)量控制（ribosome-associated quality control, RQC）機(jī)制”。RQC途徑的作用機(jī)制是讓停滯的核糖體的兩個(gè)亞基（60S大亞基和40S小亞基）分離開來（從而釋放mRNA）并且將丙氨酸（A）和蘇氨酸（T）附著到60S亞基上不完整蛋白的停滯羧基末端（譯者注：指的是因核糖體停滯，核糖體在mRNA的特定局部大量堆積，核糖體上的新生蛋白未能完整合成，這就意味著在發(fā)生核糖體停滯后，新生蛋白的羧基末端停滯了，也就是羧基末端不再添加新的氨基酸）上。這樣，這種不完整的蛋白從核糖體中釋放出來，“CAT尾巴”標(biāo)志著它隨后會(huì)被降解。
然而，就線粒體蛋白而言，情況就更加復(fù)雜了。大多數(shù)受到抑制或發(fā)生停滯的線粒體蛋白是由附著在線粒體膜孔上的核糖體在細(xì)胞質(zhì)中形成的，這些新生的線粒體蛋白通過這些孔直接進(jìn)入這種細(xì)胞器。這種合成與線粒體攝取的緊密連接阻礙了CAT標(biāo)記的蛋白在細(xì)胞質(zhì)中的釋放和裂解。此外，CAT標(biāo)記的蛋白本身具有增加的聚集傾向，因此它們的輸入對線粒體功能尤其有害。
幸運(yùn)的是，細(xì)胞已進(jìn)化出一種專門用于線粒體蛋白的RQC替代形式。這項(xiàng)新研究的作者之前已證實(shí)Vms1蛋白在這一途徑中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但這種RQC模式的確切機(jī)制尚不清楚。Beckmann說，“通過將基于低溫電鏡的結(jié)構(gòu)分析與生化、分子生物學(xué)和遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，我們?nèi)缃癯晒Φ仃U明了Vms1的工作機(jī)制。”Vms1能夠解離核糖體并釋放出停滯的蛋白，不論這種停滯的蛋白是否攜帶CAT序列。因此，它有效地抵消了添加到線粒體蛋白上的CAT序列，從而降低了蛋白聚集的風(fēng)險(xiǎn)以及對線粒體和細(xì)胞功能的不利影響。此外，Beckmann及其同事們發(fā)現(xiàn)了一種之前未被描述的在這整個(gè)過程中發(fā)揮作用的蛋白：Arb1，并展示了它與Vms1之間如何相互作用。這些新的研究結(jié)果可能有助于更好地了解各種疾病，包括代謝疾病和神經(jīng)退行性疾病，這些疾病與線粒體功能的損害有關(guān)。
9. Nature：線粒體裂殖需要蛋白DRP1，但不需要?jiǎng)恿Φ鞍?/strong>
線粒體裂變（mitochondrial fission，有時(shí)也譯作線粒體分裂）是維持線粒體網(wǎng)絡(luò)所必需的，并且依賴于一種稱為動(dòng)力蛋白相關(guān)蛋白1（dynamin-relatedprotein 1, DRP1，也稱為DNM1L）的GTP酶。DRP1形成螺旋寡聚體，包裹線粒體外膜并將其分裂。最近，有人提出DRP1不足以進(jìn)行線粒體裂變，另一種稱為動(dòng)力蛋白-2（dynamin-2, DNM2, 也稱為DYN2）的GTP酶是線粒體分裂復(fù)合物的重要組成部分。
在一項(xiàng)新的研究中，來自德國哥廷根大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員報(bào)道缺乏所有三種哺乳動(dòng)物動(dòng)力蛋白（DNM1、DNM2和DNM3）的小鼠成纖維細(xì)胞（下稱動(dòng)力蛋白三重敲除細(xì)胞）以及僅敲降DNM2的細(xì)胞既沒有表現(xiàn)出線粒體裂變或過度融合缺陷，但是敲降DRP1可很容易檢測到這些缺陷，即便在動(dòng)力蛋白三重敲除細(xì)胞中，也是如此。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年6月20日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Mitochondrial fission requires DRP1 but not dynamins”。
鑒于線粒體和過氧化物酶體具有相同的裂變機(jī)制，這些研究人員研究了過氧化物酶體裂變，結(jié)果觀察到與線粒體裂變相同的情形。
因此，這些研究結(jié)果表明DRP1對于線粒體和過氧化物酶體裂變是必需的，而哺乳動(dòng)物動(dòng)力蛋白DNM1、DNM2和DNM3則并不是必需的。
本期為大家?guī)淼氖蔷�粒體與機(jī)體健康相關(guān)領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，希望讀者朋友能夠喜歡。
1. Ebiomedicine：線粒體調(diào)節(jié)因子或?yàn)榘┌Y治療新靶點(diǎn)
最近，來自Wistar研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了線粒體裂變因子（MFF）在控制癌細(xì)胞存活中的作用，表明該蛋白可能代表了有希望的治療靶標(biāo)。他們還發(fā)現(xiàn)，MFF的表達(dá)受到Myc的調(diào)控。這些結(jié)果在線發(fā)表在《EBioMedicine》雜志上。
線粒體是向我們的細(xì)胞提供能量的細(xì)胞器，它還控制多種細(xì)胞死亡機(jī)制，并在癌癥中扮演著復(fù)雜的角色。此外，線粒體動(dòng)力學(xué)能夠協(xié)調(diào)細(xì)胞內(nèi)線粒體大小，形狀和位置，進(jìn)而影響腫瘤的進(jìn)展，但是直到現(xiàn)在，其機(jī)制還沒有得到完整的闡明。
研究的資深作者， Wistar總裁兼首席執(zhí)行官，癌癥研究中心主任， Dario C. Altieri教授說：“我們知道，線粒體功能的重編程對于癌癥的發(fā)展和轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。我們的發(fā)現(xiàn)揭示了這一過程中的新參與者和新途徑，為選擇性消除患者腫瘤細(xì)胞打開了具體的治療機(jī)會(huì)。”
Altieri的實(shí)驗(yàn)室和一個(gè)國際合作團(tuán)隊(duì)表明，MFF基因在前列腺癌患者中擴(kuò)增，與疾病復(fù)發(fā)和生存率降低相關(guān)。他們還觀察到與正常組織相比，MFF蛋白在前列腺癌的小鼠模型以及患有其他癌癥類型（包括肺癌和多發(fā)性骨髓瘤）的患者的組織樣品中的表達(dá)升高。
重要的是，研究人員認(rèn)為Myc癌蛋白是MFF表達(dá)的主要驅(qū)動(dòng)力，它通常在多種癌癥類型中擴(kuò)增并控制腫瘤進(jìn)展過程中的線粒體重編程。
Altieri及其同事表明，在癌癥中，MFF與細(xì)胞死亡的線粒體調(diào)節(jié)劑VDAC1相互作用，從而關(guān)閉了其保持腫瘤細(xì)胞存活的功能。研究人員發(fā)現(xiàn)，在臨床前模型中，MFF-VDAC1復(fù)合物的破壞激活了線粒體細(xì)胞死亡的多種機(jī)制，抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖并降低了腫瘤的生長。
2. Circulation：新研究揭示調(diào)節(jié)線粒體壓力反應(yīng)的新靶點(diǎn)
心臟的應(yīng)激反應(yīng)蛋白在心臟病發(fā)作時(shí)會(huì)被激活，以幫助防止細(xì)胞死亡。對此，坦普爾大學(xué)的Lewis Katz醫(yī)學(xué)院研究人員首次表明，這些被稱為MCUB的專門性應(yīng)急蛋白，可暫時(shí)降低鈣轉(zhuǎn)運(yùn)到線粒體的水平，從而緩解心臟病的嚴(yán)重程度。相關(guān)結(jié)果于近日發(fā)表在《Circulation》雜志上。
該研究表明，MCUB可以作為研究和治療以鈣超載和細(xì)胞死亡為特征的疾�。òㄐ牧λソ�，心臟病發(fā)作，中風(fēng)和神經(jīng)退行性疾�。┑挠邢Ｍ男掳袠�(biāo)。
“ MCUB調(diào)節(jié)受損心臟組織中線粒體的鈣吸收，從而限制鈣超載的發(fā)生。眾所周知，鈣超載是導(dǎo)致細(xì)胞死亡（尤其是心臟病發(fā)作后）的主要因素，”該研究副教授John W. Elrod博士解釋說。
鈣穩(wěn)態(tài)對許多日常細(xì)胞活動(dòng)至關(guān)重要，線粒體是調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)的主要部位。為了使鈣進(jìn)入線粒體，鈣離子需要穿過稱為線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MCU）的，位于線粒體內(nèi)膜上的通道。線粒體吸收的鈣離子水平受該通道各種成分的調(diào)節(jié)。此外，盡管MCUB與亞基構(gòu)成MCU非常相似，但前者在鈣調(diào)節(jié)中的確切作用仍是未知的。
新的的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞中MCUB基因的缺失會(huì)導(dǎo)致構(gòu)成鈣通道的蛋白質(zhì)發(fā)生變化，這對于控制該通道的開啟或關(guān)閉至關(guān)重要。由于這些改變是由應(yīng)激（例如心臟細(xì)胞損傷）誘導(dǎo)的，因此研究人員接下來研究了小鼠心臟病發(fā)作后MCUB的作用。在遭受心臟病發(fā)作的小鼠中，研究小組觀察到MCUB基因表達(dá)顯著升高，而MCU和通道MICU1表達(dá)水平則有所降低。當(dāng)在小鼠中引起心臟病發(fā)作之前進(jìn)行基因表達(dá)時(shí)，MCUB改變了通道以減少受傷心臟中的鈣超載，最終減少了組織損傷。
Elrod的團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，盡管可以改善心臟損傷后的細(xì)胞存活率，但增加的MCUB活性卻以線粒體能量產(chǎn)生為代價(jià)。Elrod博士解釋說：“ MCUB的引入是一種補(bǔ)償性變化。”
“ MCUB為我們提供了一個(gè)新的分子靶標(biāo)進(jìn)行研究。它的獨(dú)特之處在于它改變了通道的化學(xué)計(jì)量，從而提出了一種新的機(jī)制，可以對治療操作進(jìn)行修正。我們認(rèn)為調(diào)節(jié)MCUB可以使我們在不完全抑制所有能量功能的情況下降低線粒體鈣的吸收。”
最后，作者希望通過后續(xù)研究確定分子相互作用的確切位置，可以為如何針對心臟病中的線粒體鈣超負(fù)荷提供更多見解。
3. PNAS：失控的線粒體會(huì)引起細(xì)胞端粒損傷
匹茲堡大學(xué)希爾曼癌癥中心的研究人員為長期以來的觀點(diǎn)提供了第一個(gè)具體證據(jù)，即患病的線粒體污染了它們本應(yīng)提供能量的細(xì)胞。
這篇近日發(fā)表在《PNAS》上的論文涉及一項(xiàng)因果實(shí)驗(yàn)，目的是啟動(dòng)線粒體連鎖反應(yīng)，這種反應(yīng)會(huì)對細(xì)胞造成破壞，一直到遺傳水平。
匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院和希爾曼癌癥中心的藥理學(xué)和化學(xué)生物學(xué)教授、資深作家Bennett Van Houten博士說："我喜歡把它叫做'切爾諾貝利效應(yīng)'--你已經(jīng)打開了反應(yīng)堆，現(xiàn)在卻不能關(guān)掉它。這臺清潔燃燒的機(jī)器現(xiàn)在正在瘋狂地污染環(huán)境，而這種污染會(huì)反過來損害電子傳輸功能。這是一個(gè)惡性循環(huán)。"
Van Houten的團(tuán)隊(duì)使用了一項(xiàng)由卡內(nèi)基梅隆大學(xué)的Marcel Bruchez博士發(fā)明的新技術(shù)，當(dāng)暴露在光線下時(shí)，線粒體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生破壞性的活性氧物種，在本例中是單線態(tài)氧。
Van Houten說："這就是切爾諾貝利事故。一旦你把燈關(guān)掉，就再也沒有單線態(tài)氧了，但是你破壞了電子傳遞鏈，所以48小時(shí)后，線粒體仍然在釋放活性氧--但是細(xì)胞沒有死亡，它們只是坐在那里爆發(fā)。"
此時(shí)，細(xì)胞核受到自由基的沖擊。它會(huì)收縮和扭曲。細(xì)胞停止分裂。然而，DNA似乎出奇地完整。
"如果你把染色體想象成一輛車，端粒的寬度就是車牌的寬度，"匹茲堡大學(xué)公共衛(wèi)生研究生院和希爾曼大學(xué)環(huán)境與職業(yè)健康教授Patricia Opresko博士說。
因此，為了研究線粒體熔毀的遺傳效應(yīng)，研究人員不得不用熒光標(biāo)記點(diǎn)亮那些微小的端蓋，結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)了端粒脆弱和斷裂的明顯跡象。
然后，在關(guān)鍵的一步，研究人員在線粒體失活的細(xì)胞上重復(fù)了整個(gè)實(shí)驗(yàn)。沒有線粒體來維持反應(yīng)，細(xì)胞內(nèi)就沒有自由基的積累，也沒有端粒的損傷。
"基本上，我們在機(jī)器有機(jī)會(huì)造成任何損害之前就把它關(guān)掉了，"Van Houten說。
Van Houten建議，這些發(fā)現(xiàn)可以用于改善光動(dòng)力癌癥治療，包括使用光纖傳輸?shù)墓庥没钚匝蹀Z擊實(shí)體腫瘤。
他的團(tuán)隊(duì)在這些實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的一件事是，抑制ATM(一種信號DNA損傷的蛋白質(zhì))會(huì)放大線粒體釋放出的活性氧的破壞作用。細(xì)胞不僅萎縮，而且死亡。
Van Houten說，通過將光動(dòng)力療法與ATM抑制相結(jié)合，可能設(shè)計(jì)出一種利用光有效殺死癌細(xì)胞的系統(tǒng)。
4. Nature：在線粒體中鑒定出一種ATP敏感性的鉀離子通道
線粒體是一種特殊的細(xì)胞器，這是因?yàn)樗鼈兙哂凶约旱腄NA，稱為線粒體DNA（mtDNA）。與存在于細(xì)胞核中的更大的DNA集合（基因組）不同的是，mtDNA僅通過母體的卵細(xì)胞進(jìn)行傳遞。
mtDNA也比細(xì)胞核DNA更容易在它的DNA代碼中產(chǎn)生隨機(jī)變化或突變，這些變化或變異隨著人的年齡增長而增加，不過，這種情形也會(huì)在生殖細(xì)胞的發(fā)育過程中發(fā)生，從而導(dǎo)致遺傳性疾病。在美國兒童中，這些遺傳性疾病的發(fā)病率大約為1/4300。
線粒體是我們細(xì)胞的能量工廠。每天，人類需要身體產(chǎn)生ATP來為所有細(xì)胞活動(dòng)提供能量。神經(jīng)沖動(dòng)、肌肉收縮、DNA復(fù)制和蛋白合成僅是依賴于ATP供應(yīng)的至關(guān)重要的過程的一些例子。
線粒體以ATP的形式為內(nèi)源性反應(yīng)提供化學(xué)能，它們的活性必須滿足細(xì)胞能量需求，但是將這種細(xì)胞器性能與ATP水平相關(guān)聯(lián)在一起的機(jī)制卻知之甚少。
在一項(xiàng)新的研究中，來自意大利帕多瓦大學(xué)的研究人員證實(shí)一種存在于線粒體中的蛋白復(fù)合物介導(dǎo)ATP依賴性鉀電流，這種蛋白復(fù)合物稱為mitoKATP。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Identification of an ATP-sensitive potassium channel in mitochondria”。
這些研究人員發(fā)現(xiàn)鉀離子通道m(xù)itoKATP類似于它們在細(xì)胞膜上的對應(yīng)物，由成孔亞基和ATP結(jié)合亞基組成，他們將這兩個(gè)亞基分別稱之為MITOK和MITOSUR。對MITOK和MITOSUR的體外重建概括了mitoKATP的主要特性。
MITOK的過度表達(dá)引發(fā)顯著的細(xì)胞器腫脹，然而通過遺傳手段剔除這個(gè)亞基會(huì)導(dǎo)致線粒體膜電位的不穩(wěn)定性，嵴內(nèi)腔 （intracristal space）擴(kuò)大和氧化磷酸化減少。在小鼠模型中，MITOK的缺失抑制了由重氮氧化合物（diazoxide）誘導(dǎo)的藥物預(yù)處理引起的心臟保護(hù)作用。
這些研究結(jié)果表明，mitoKATP通道通過調(diào)節(jié)細(xì)胞器的體積和功能來響應(yīng)細(xì)胞的能量狀態(tài)，從而在線粒體生理學(xué)和對幾種病理過程的潛在影響中起關(guān)鍵作用。
5. Nature：揭示H+轉(zhuǎn)運(yùn)是線粒體ADP/ATP載體發(fā)揮功能所必需的一種功能
一種稱為線粒體的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)是我們細(xì)胞的能量工廠。每天，人類需要身體產(chǎn)生ATP來為所有細(xì)胞活動(dòng)提供能量。神經(jīng)沖動(dòng)、肌肉收縮、DNA復(fù)制和蛋白合成僅是依賴于ATP供應(yīng)的至關(guān)重要的過程的一些例子。
鑒于我們體內(nèi)僅含有少量的ATP，我們需要使用位于線粒體中的一種稱為ATP合酶（ATP synthase）的酶復(fù)合物，將ATP降解時(shí)產(chǎn)生的產(chǎn)物ADP（二磷酸腺苷）和磷酸鹽重新轉(zhuǎn)化為ATP。通過這種方式，每個(gè)ATP分子每天大約循環(huán)回收1300次。為了讓ADP到達(dá)ATP合酶，并讓重新產(chǎn)生的ATP為細(xì)胞提供能量，每個(gè)ADP/ATP分子必須穿過包圍著線粒體的不可滲透的脂質(zhì)膜。線粒體ADP/ATP載體（mitochondrial ADP/ATP carrier, AAC）參與線粒體中的ADP和ATP轉(zhuǎn)運(yùn)。
AAC在兩種狀態(tài)之間循環(huán)：在一種稱為細(xì)胞質(zhì)開放狀態(tài)（cytoplasmic-open state）的狀態(tài)下，它的中心結(jié)合位點(diǎn)可用于結(jié)合ADP，而在另一種稱為基質(zhì)開放狀態(tài)（matrix-open state）的狀態(tài)下，這種結(jié)合位點(diǎn)可用于結(jié)合新合成的ATP。
AAC是線粒體內(nèi)膜的主要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。它利用線粒體中的ATP交換細(xì)胞質(zhì)中的ADP，并且控制細(xì)胞中的ATP產(chǎn)生。此外，人們已提出AAC介導(dǎo)線粒體解偶聯(lián)（mitochondrial uncoupling），但是卻難以證實(shí)這種功能或闡明它的作用機(jī)制。
在一項(xiàng)新的研究中，來自美國加州大學(xué)舊金山分校和哈佛醫(yī)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)的研究人員記錄了直接來自各種小鼠組織的線粒體內(nèi)膜的AAC電流，并鑒定出兩種不同的轉(zhuǎn)運(yùn)模式：ADP/ATP交換和氫離子（H+）轉(zhuǎn)運(yùn)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年7月25日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“H+ transport is an integral function of the mitochondrial ADP/ATP carrier”。
AAC介導(dǎo)的H+電流需要游離脂肪酸，并且類似于通過在棕色脂肪中發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)熱解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1）發(fā)生的H+泄漏。AAC的ADP/ATP交換負(fù)向調(diào)節(jié)H+泄漏，但并沒有完全抑制它。這表明H+泄漏和線粒體解偶聯(lián)可能通過細(xì)胞的ATP需求和ADP/ATP交換速率來加以動(dòng)態(tài)控制。
通過介導(dǎo)這兩種不同的轉(zhuǎn)運(yùn)模式：ADP/ATP交換和H+泄漏，AAC將線粒體中的偶聯(lián)能量轉(zhuǎn)換（ATP產(chǎn)生）和解偶聯(lián)能量轉(zhuǎn)換（產(chǎn)熱）相關(guān)聯(lián)在一起。
6. Cancer Discovery：KRAS誘導(dǎo)線粒體自噬來促進(jìn)胰腺癌發(fā)展
癌細(xì)胞在腫瘤的低能量環(huán)境中使用一種奇怪的繁殖策略：他們破壞了自己的線粒體！冷泉港實(shí)驗(yàn)室(CSHL)的研究人員現(xiàn)在也知道了這個(gè)過程是如何發(fā)生的，為胰腺癌治療提供了一個(gè)有希望的新靶點(diǎn)。
為什么癌細(xì)胞想要破壞自己的線粒體功能？醫(yī)學(xué)博士Brinda Alagesan承認(rèn)："這似乎非常違反直覺。"她是CSHL David Tuveson博士實(shí)驗(yàn)室的成員。
根據(jù)Alagesan的觀點(diǎn)，要想知道癌細(xì)胞為什么會(huì)這樣做，最簡單的方法就是把線粒體看作動(dòng)力裝置。"線粒體是細(xì)胞的動(dòng)力源，"她說道。就像傳統(tǒng)的動(dòng)力裝置一樣，線粒體也會(huì)產(chǎn)生污染。
Alagesan補(bǔ)充說："這些有害的副產(chǎn)品或污染物被稱為活性氧(ROS)。"其中很多會(huì)對細(xì)胞造成損害。我們相信，胰腺癌細(xì)胞(通過吞噬自身的線粒體)正在減少這些破壞性活性氧的產(chǎn)生，同時(shí)仍在制造足夠的能量進(jìn)行增殖。"
這仍然是一個(gè)假設(shè)，但它可以解釋為什么胰腺癌細(xì)胞更容易發(fā)生自噬，一種形式的自噬或"自食"線粒體。
在《Cancer Discovery》雜志上，Alagesan和共同的主要作者Timothy Humpton博士描述了當(dāng)一種叫做KRAS的蛋白質(zhì)在胰腺腫瘤獨(dú)特的營養(yǎng)缺乏的環(huán)境中變得活躍時(shí)會(huì)發(fā)生什么。KRAS啟動(dòng)了一個(gè)"信號級聯(lián)"，導(dǎo)致細(xì)胞吞噬自己的線粒體，葡萄糖和谷氨酰胺從剩余的線粒體轉(zhuǎn)移。這些轉(zhuǎn)移的營養(yǎng)物質(zhì)被用來支持細(xì)胞分裂。
Alagesan解釋說："理想情況下，我們想要直接抑制促進(jìn)KRAS蛋白的癌癥，但不幸的是，到目前為止還沒有人能夠以臨床相關(guān)的方式做到這一點(diǎn)。"
Tuveson團(tuán)隊(duì)沒有直接阻止KRAS，而是跟蹤了KRAS激活后的蛋白信號級聯(lián)。他們發(fā)現(xiàn)了一種導(dǎo)致蛋白質(zhì)NIX增加的途徑。NIX是觸發(fā)線粒體自噬的直接原因，而線粒體自噬對于癌細(xì)胞的增殖是至關(guān)重要的。
Alagesan說："小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果向我們表明，通過抑制NIX通路，我們可以阻止癌細(xì)胞以它們增殖所需的方式利用能量。"
Tuveson團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在將注意力轉(zhuǎn)向阻斷人類胰腺癌細(xì)胞中的NIX通路，并將其應(yīng)用于臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。
7. Nature：揭示線粒體質(zhì)量控制缺陷可導(dǎo)致心臟病
一個(gè)編碼腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（adenine nucleotide translocator, ANT）的基因中的突變會(huì)導(dǎo)致很多疾病，比如心臟病和眼肌無力，但是這些突變?nèi)绾我l(fā)疾病的內(nèi)在機(jī)制尚不清楚。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員揭示了ANT的令人驚訝的新功能：ANT對于一種稱為線粒體自噬（mitophagy）---通過清除受損的線粒體，有助于確保線粒體網(wǎng)絡(luò)的完整性---的質(zhì)量控制過程至關(guān)重要，并且發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致這種質(zhì)量控制系統(tǒng)出現(xiàn)缺陷的ANT突變最終會(huì)導(dǎo)致心臟病。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“The ADP/ATP translocase drives mitophagy independent of nucleotide exchange”。
ANT是一種眾所周知的蛋白，有助于線粒體產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)體內(nèi)細(xì)胞正常運(yùn)作所需的化學(xué)能，即三磷酸腺苷（ATP）。盡管已知ANT基因突變會(huì)引起疾病，包括心肌�。ㄒ环N使人的心臟更難將血液泵送到身體其他部位的疾�。且延醒芯勘砻鬟@些突變不會(huì)影響ANT產(chǎn)生化學(xué)能的能力，這引發(fā)了有關(guān)人們將如何患病的問題。
論文通訊作者、賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院心血管醫(yī)學(xué)教授Zoltan Arany博士說，“在揭示ANT與線粒體自噬之間的關(guān)聯(lián)性以及ANT突變對線粒體質(zhì)量控制的影響時(shí)，我們的發(fā)現(xiàn)改變了我們對這些致病突變的思考方式，這能夠讓我們將注意力集中在正確的途徑上。如今，我們知道這些疾病是由線粒體質(zhì)量控制缺陷而不是由ATP缺乏引起的，我們可以開始考慮改善線粒體質(zhì)量控制的治療方法。”
作為細(xì)胞的能量工廠，線粒體產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)體內(nèi)細(xì)胞正常運(yùn)作所需的大部分ATP，并且在包括心臟和肝臟在內(nèi)的高能量需求的器官中發(fā)揮著重要作用。線粒體質(zhì)量控制機(jī)制，包括線粒體自噬（當(dāng)線粒體在遭受損傷或應(yīng)激后出現(xiàn)缺陷時(shí)，通常就會(huì)發(fā)生），有助于確保線粒體網(wǎng)絡(luò)正常運(yùn)行。盡管已確定了線粒體自噬的作用，但是到目前為止，關(guān)于參與線粒體自噬的不同蛋白的信息仍然是有限的。
為了更深入地了解參與線粒體自噬的組分，這些研究人員使用了多個(gè)報(bào)告系統(tǒng)和促線粒體自噬觸發(fā)因子來開展CRISPR/Cas9全基因組篩選。令他們吃驚的是，他們發(fā)現(xiàn)ANT是許多細(xì)胞類型中線粒體質(zhì)量控制途徑所必需的。在證實(shí)他們的發(fā)現(xiàn)的后續(xù)測試中，他們發(fā)現(xiàn)ANT促進(jìn)了線粒體自噬，但這與它在產(chǎn)生ATP中的作用無關(guān)，這表明這種蛋白具有兩種不同的功能。
基于這一發(fā)現(xiàn)，這些研究人員設(shè)計(jì)出研究ANT基因突變是否影響線粒體自噬的測試方法。他們發(fā)現(xiàn)，ANT中的致病突變清除了它與將蛋白從線粒體內(nèi)膜重定位到線粒體基質(zhì)中所必需的蛋白復(fù)合物結(jié)合的能力，從而最終抑制了線粒體自噬。進(jìn)一步的研究表明通過遺傳手段剔除ANT可以抑制線粒體自噬。他們還發(fā)現(xiàn)，缺乏ANT的小鼠具有較弱的線粒體自噬能力，因而經(jīng)歷了非典型線粒體的大量積累。
Arany說，“我們非常吃驚地發(fā)現(xiàn)ANT參與線粒體自噬，這揭示出它具有兩種獨(dú)立的功能---ATP產(chǎn)生和線粒體質(zhì)量控制。盡管目前沒有改善線粒體質(zhì)量控制的靈丹妙藥，但是我們希望我們的發(fā)現(xiàn)為今后的研究工作打下基礎(chǔ)，從而有助于研究如何抵消對線粒體自噬的抑制，并且最終阻止這些突變引起疾病。”
8. Nature：揭示一種阻止蛋白聚集物在線粒體中聚集的新機(jī)制
蛋白聚集物對線粒體功能是有害的，因而會(huì)破壞向它們的宿主細(xì)胞提供化學(xué)能。在一項(xiàng)新的研究中，來自德國慕尼黑大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員描述了一種阻止這些蛋白聚集物在線粒體中聚集的蛋白復(fù)合物。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Structure and function of Vms1 and Arb1 in RQC and mitochondrial proteome homeostasis”。
作為一種細(xì)胞器，線粒體為高等生物中的細(xì)胞提供它們的代謝和功能維持所必需的化學(xué)能。此外，許多必需代謝物的生物合成發(fā)生在這些細(xì)胞器中。因此，必須快速檢測和修復(fù)它們的功能出現(xiàn)的任何擾動(dòng)---比如，錯(cuò)誤折疊蛋白的異常堆積。
在慕尼黑大學(xué)生物醫(yī)學(xué)中心的Walter Neupert、慕尼黑大學(xué)基因中心的Roland Beckmann和日本仙臺大學(xué)的Toshifumi Inada的領(lǐng)導(dǎo)下，這些研究人員如今闡明了細(xì)胞抑制前往線粒體的毒性蛋白聚集物形成的機(jī)制之一。如果不加以抑制的話，這些蛋白聚集物就會(huì)切斷為不可或缺的細(xì)胞功能提供的能量。
蛋白由稱為核糖體的細(xì)胞器合成。這些RNA-蛋白復(fù)合物（即核糖體）對從細(xì)胞核輸出的確定著特定蛋白氨基酸序列的信使RNA（mRNA）藍(lán)圖進(jìn)行解碼。核糖體從確定的起始位點(diǎn)開始依次附著于mRNA分子上。這允許每個(gè)mRNA分子以裝配線方式編程每種特定蛋白的許多拷貝的合成。如果這個(gè)過程受到中斷而且前面的核糖體發(fā)生停滯，那么后面的核糖體堆積在后面。在這些條件下，它們附著的不完整蛋白（譯者注：指的是因核糖體停滯，核糖體上的蛋白未完整合成）能夠容易地彼此相互作用以形成蛋白聚集物。為解決此類交通擁堵，細(xì)胞激活“核糖體相關(guān)質(zhì)量控制（ribosome-associated quality control, RQC）機(jī)制”。RQC途徑的作用機(jī)制是讓停滯的核糖體的兩個(gè)亞基（60S大亞基和40S小亞基）分離開來（從而釋放mRNA）并且將丙氨酸（A）和蘇氨酸（T）附著到60S亞基上不完整蛋白的停滯羧基末端（譯者注：指的是因核糖體停滯，核糖體在mRNA的特定局部大量堆積，核糖體上的新生蛋白未能完整合成，這就意味著在發(fā)生核糖體停滯后，新生蛋白的羧基末端停滯了，也就是羧基末端不再添加新的氨基酸）上。這樣，這種不完整的蛋白從核糖體中釋放出來，“CAT尾巴”標(biāo)志著它隨后會(huì)被降解。
然而，就線粒體蛋白而言，情況就更加復(fù)雜了。大多數(shù)受到抑制或發(fā)生停滯的線粒體蛋白是由附著在線粒體膜孔上的核糖體在細(xì)胞質(zhì)中形成的，這些新生的線粒體蛋白通過這些孔直接進(jìn)入這種細(xì)胞器。這種合成與線粒體攝取的緊密連接阻礙了CAT標(biāo)記的蛋白在細(xì)胞質(zhì)中的釋放和裂解。此外，CAT標(biāo)記的蛋白本身具有增加的聚集傾向，因此它們的輸入對線粒體功能尤其有害。
幸運(yùn)的是，細(xì)胞已進(jìn)化出一種專門用于線粒體蛋白的RQC替代形式。這項(xiàng)新研究的作者之前已證實(shí)Vms1蛋白在這一途徑中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但這種RQC模式的確切機(jī)制尚不清楚。Beckmann說，“通過將基于低溫電鏡的結(jié)構(gòu)分析與生化、分子生物學(xué)和遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，我們?nèi)缃癯晒Φ仃U明了Vms1的工作機(jī)制。”Vms1能夠解離核糖體并釋放出停滯的蛋白，不論這種停滯的蛋白是否攜帶CAT序列。因此，它有效地抵消了添加到線粒體蛋白上的CAT序列，從而降低了蛋白聚集的風(fēng)險(xiǎn)以及對線粒體和細(xì)胞功能的不利影響。此外，Beckmann及其同事們發(fā)現(xiàn)了一種之前未被描述的在這整個(gè)過程中發(fā)揮作用的蛋白：Arb1，并展示了它與Vms1之間如何相互作用。這些新的研究結(jié)果可能有助于更好地了解各種疾病，包括代謝疾病和神經(jīng)退行性疾病，這些疾病與線粒體功能的損害有關(guān)。
9. Nature：線粒體裂殖需要蛋白DRP1，但不需要?jiǎng)恿Φ鞍?/strong>
線粒體裂變（mitochondrial fission，有時(shí)也譯作線粒體分裂）是維持線粒體網(wǎng)絡(luò)所必需的，并且依賴于一種稱為動(dòng)力蛋白相關(guān)蛋白1（dynamin-relatedprotein 1, DRP1，也稱為DNM1L）的GTP酶。DRP1形成螺旋寡聚體，包裹線粒體外膜并將其分裂。最近，有人提出DRP1不足以進(jìn)行線粒體裂變，另一種稱為動(dòng)力蛋白-2（dynamin-2, DNM2, 也稱為DYN2）的GTP酶是線粒體分裂復(fù)合物的重要組成部分。
在一項(xiàng)新的研究中，來自德國哥廷根大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員報(bào)道缺乏所有三種哺乳動(dòng)物動(dòng)力蛋白（DNM1、DNM2和DNM3）的小鼠成纖維細(xì)胞（下稱動(dòng)力蛋白三重敲除細(xì)胞）以及僅敲降DNM2的細(xì)胞既沒有表現(xiàn)出線粒體裂變或過度融合缺陷，但是敲降DRP1可很容易檢測到這些缺陷，即便在動(dòng)力蛋白三重敲除細(xì)胞中，也是如此。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年6月20日的Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Mitochondrial fission requires DRP1 but not dynamins”。
鑒于線粒體和過氧化物酶體具有相同的裂變機(jī)制，這些研究人員研究了過氧化物酶體裂變，結(jié)果觀察到與線粒體裂變相同的情形。
因此，這些研究結(jié)果表明DRP1對于線粒體和過氧化物酶體裂變是必需的，而哺乳動(dòng)物動(dòng)力蛋白DNM1、DNM2和DNM3則并不是必需的。
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