肝臟被稱為人體的“生命塔”，承擔(dān)著代謝，解毒，免疫，消化等重要的人體機(jī)能。肝臟擁有強(qiáng)大的代償功能，一般輕傷不下火線。但當(dāng)今社會(huì)快速的工作節(jié)奏和不規(guī)律的生活習(xí)慣，使得肝損傷在現(xiàn)代人群中成為一種常態(tài)，因此，關(guān)于肝損傷修復(fù)及其分子調(diào)控機(jī)制一直是學(xué)術(shù)研究熱點(diǎn)。

最近幾年利用譜系示蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)，肝臟損傷后主要是通過肝細(xì)胞重編程的方式實(shí)現(xiàn)肝細(xì)胞的再生（并非來源于干細(xì)胞分化），即肝細(xì)胞在受到門靜脈肝臟損傷時(shí)，肝細(xì)胞去分化成肝祖細(xì)胞樣細(xì)胞（LPLCs），促進(jìn)肝臟的再生。

但是關(guān)于肝細(xì)胞發(fā)生重編程的分子基礎(chǔ)，尤其是表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，目前仍然不清楚。

7月3日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Stem Cell 在線發(fā)表了題為A Homeostatic Arid1a-Dependent Permissive Chromatin State Licenses Hepatocyte Responsiveness to Liver-Injury-Associated YAP Signaling 的研究論文。該研究成果由中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心/生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所惠利健組與中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所李亦學(xué)組合作完成。

研究發(fā)現(xiàn)：染色體重塑調(diào)控蛋白Arid1a維持一系列與干性和再生相關(guān)基因染色質(zhì)呈開放的狀態(tài)，當(dāng)肝細(xì)胞受到損傷時(shí)，可幫助肝臟損傷活化的轉(zhuǎn)錄因子Yap入核，結(jié)合到染色質(zhì)呈開放狀態(tài)的靶基因上，激活肝細(xì)胞重編程相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)肝細(xì)胞去分化的發(fā)生。

本研究中發(fā)現(xiàn)的表觀遺傳修飾和轉(zhuǎn)錄因子活性協(xié)同調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的機(jī)制，對于研究其它組織再生修復(fù)具有重要意義。

南模生物為該研究構(gòu)建了Arid1a^3xflag 和Yap^3xflag小鼠模型。

該研究中，科研人員發(fā)現(xiàn)SWI/SNF復(fù)合物的關(guān)鍵組分Arid1a可特異的調(diào)控肝細(xì)胞重編程。若在肝細(xì)胞中特異性敲除Arid1a基因，會(huì)抑制肝臟門靜脈損傷所誘導(dǎo)的肝細(xì)胞去分化，導(dǎo)致肝臟的損傷修復(fù)出現(xiàn)缺陷。

Fig.1 門靜脈周圍損傷時(shí)，肝細(xì)胞向肝祖細(xì)胞樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化所需的Arid1a

那Arid1a蛋白是如何在損傷再生的肝細(xì)胞中發(fā)揮作用呢？

鑒于Arid1a是染色質(zhì)重塑復(fù)合體的重要組分，科研人員通過ATAC-seq技術(shù)研究染色質(zhì)開放區(qū)域。發(fā)現(xiàn)Arid1a蛋白可與LPLC相關(guān)基因(誘導(dǎo)肝祖細(xì)胞樣細(xì)胞產(chǎn)生)的增強(qiáng)子區(qū)域結(jié)合，維持該系列基因染色質(zhì)保持開放狀態(tài)。對靜息狀態(tài)下的Arid1a^3xflag及喂食DDC造成肝損傷的Arid1a3xflag小鼠進(jìn)行ChIP-qPCR分析，發(fā)現(xiàn)：不管是靜息狀態(tài)還是肝損傷，Arid1a都可與LPLC相關(guān)基因結(jié)合。

Fig.2 Arid1a通過染色質(zhì)重塑控制肝臟祖細(xì)胞樣細(xì)胞的形成

Arid1a蛋白在靜息狀態(tài)已經(jīng)發(fā)揮功能，維持一系列與干性和再生相關(guān)的基因染色質(zhì)保持開放的狀態(tài)，賦予肝細(xì)胞及時(shí)應(yīng)對損傷修復(fù)。當(dāng)肝臟受到損傷時(shí)，Yap（一種關(guān)鍵的再生信號(hào)傳導(dǎo)途徑）會(huì)迅速入核，結(jié)合到染色質(zhì)呈開放狀態(tài)的靶基因上，激活肝細(xì)胞重編程相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)成熟肝細(xì)胞去分化為肝祖細(xì)胞樣細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)肝臟的再生。

Fig.3 Arid1a介導(dǎo)的染色質(zhì)預(yù)打開狀態(tài)是肝祖細(xì)胞樣細(xì)胞形成的基礎(chǔ)

Highlights

➤該研究利用Arid1a肝臟特異性敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)Arid1a基因敲除會(huì)抑制肝細(xì)胞的去分化，導(dǎo)致肝臟的損傷修復(fù)出現(xiàn)缺陷，證明Arid1a在肝臟修復(fù)再生過程中發(fā)揮了重要作用。

➤ 該研究證明染色體重塑蛋白Arid1a維持肝細(xì)胞重編程基因在肝細(xì)胞中的開放狀態(tài)，有利于轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，開啟重編程相關(guān)基因的表達(dá)，誘導(dǎo)重編程的發(fā)生，揭示了表觀遺傳修飾和轉(zhuǎn)錄因子活性協(xié)同調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的機(jī)制。

➤該研究將染色體重塑蛋白Arid1a介導(dǎo)的表觀遺傳調(diào)控與在細(xì)胞干性和分化相關(guān)的Hipp/Yap信號(hào)通路建立了聯(lián)系。該研究發(fā)現(xiàn)Arid1a介導(dǎo)的重編程基因預(yù)打開，幫助了Yap對重編程相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄激活，使肝細(xì)胞具有響應(yīng)Hippo/Yap信號(hào)通路潛能的分子基礎(chǔ)。

Fig.4 Arid1a調(diào)控?fù)p傷誘導(dǎo)的肝細(xì)胞重編程機(jī)制

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