The Integrative Human Microbiome Project

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https://www.nature.com/articles/s41586-019-1238-8

人類微生物組計劃（Human Microbiome Project, HMP）是在2007年被提出，分為2個階段。第一階段主要以健康人群為對象描繪了人體微生物的全景圖。第二階段的人類微生物組計劃作為第一階段的延續(xù)，聯(lián)合多組學(xué)研究策略探究微生物在健康與疾病中扮演了什么角色。

近期（5月30號）Nature雜志公布了人類微生物組計劃第二階段-人類微生物組整合計劃（Integrative Human Microbiome Project，iHMP或HMP2）的完成。該計劃包括了微生物組與早產(chǎn)、微生物組與炎癥性腸病、微生物組與前驅(qū)糖尿病三部分研究內(nèi)容，即三種與微生物組關(guān)聯(lián)性最為緊密的生理或病理狀態(tài)。

一、人類微生物組計劃之“微生物與早產(chǎn)”

The vaginal microbiome and preterm birth

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https://www.nature.com/articles/s41591-019-0450-2

弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)Gregory A. Buck 教授團(tuán)隊擔(dān)負(fù)iHMP項目中關(guān)于微生物組與早產(chǎn)的相關(guān)研究，研究成果發(fā)表在Nature Medicine上。 

此項研究收集了597名不同遺傳背景的孕婦的12039個樣本，進(jìn)行16s多樣性、宏基因組、宏轉(zhuǎn)錄組、細(xì)胞因子等組學(xué)分析，并對其中的 45名早產(chǎn)孕婦和90名足月孕婦（Term birth，TB）進(jìn)行了縱向分析，發(fā)現(xiàn)：

1.   L.crispatus，一種與PTB負(fù)相關(guān)的菌，在歐洲血統(tǒng)人群中富集，而BVAB1，一種與PTB正相關(guān)的微生物富集于非洲血統(tǒng)的孕婦。該發(fā)現(xiàn)為非洲血統(tǒng)較歐洲血統(tǒng)早產(chǎn)風(fēng)險更大提供了解釋。

2.   通過PTB和TB的差異菌群構(gòu)建了一個proof-of-concept模型，發(fā)現(xiàn)BVAB1、Prevotella cluster2、S.amnii和TM7-H1能夠預(yù)測PTB風(fēng)險。其中，BVAB1和TM7-H1兩種細(xì)菌都具備產(chǎn)生丙酮酸、乙酸、1-乳酸和丙酸的能力，猜測可能是微生物產(chǎn)生的短鏈脂肪酸促進(jìn)炎癥從而導(dǎo)致PTB。

3.   PTB和TB的差異菌群與促炎細(xì)胞因子的表達(dá)高度相關(guān)，這說明在妊娠期宿主與微生物存在著復(fù)雜的互作關(guān)系。

總的來說，該文章為我們提供了新的多組學(xué)大數(shù)據(jù)，并幫助我們進(jìn)一步了解了與PTB相關(guān)的微生物標(biāo)記物在不同遺傳背景下的差異，同時還表明了通過微生物、代謝及免疫標(biāo)記物預(yù)測PTB風(fēng)險的可能，并且提出應(yīng)該在妊娠早期進(jìn)行該風(fēng)險評估。

二、人類微生物組計劃之“微生物與炎癥性腸病”

Multi-omics of the gut microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases

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https://doi.org/10.1038/s41586-019-1237-9

麻省理工學(xué)院-哈佛大學(xué)博德研究所的Curtis Huttenhower教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊擔(dān)負(fù)iHMP項目中關(guān)于微生物組與炎癥性腸病的相關(guān)研究，研究成果發(fā)表在Nature上。 

此項研究從5個學(xué)術(shù)醫(yī)療中心共招募了132位受試者，根據(jù)初始內(nèi)鏡和組織病理檢測結(jié)果，將未診斷為IBD的個體作為對照，對651例活體組織切片、529例血液和1785例糞便樣本進(jìn)行了宏基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組等組學(xué)分析，研究結(jié)果表明：

1.     作者將與非IBD對照樣本分類組成顯著不同的樣本定義為生態(tài)失調(diào)樣本。與非失調(diào)樣本相比，失調(diào)樣本中SCFAs普遍減少，且CD患者的甘氨鵝脫氧膽酸，初級膽酸鹽及其甘氨酸和�；撬崤悸�(lián)物出現(xiàn)富集。

2.     CD和UC患者的微生物移位率要高于非IBD患者，且非IBD患者的微生物移位主要發(fā)生在普氏菌豐度高的個體，而IBD患者菌群移位狀態(tài)反映了早期觀察到的專性厭氧菌相對減少和兼性厭氧菌的過度生長，并往往與菌群進(jìn)出失調(diào)有關(guān)。

3.   回腸（來自于CD患者）和直腸（來自于CD和UC患者）發(fā)炎部位與非IBD患者相應(yīng)部位的差異基因可以直接影響共生微生物的基因，并且這些基因能顯著富集到免疫相關(guān)通路中，尤其是IL-17信號通路。

4.   作者發(fā)現(xiàn)一些菌群豐度的變化，如F.prausnitzii、Subdoligranulum相關(guān)菌群、大腸桿菌和Roseburia等，會導(dǎo)致宿主代謝失調(diào)。關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)中的一些關(guān)鍵代謝節(jié)點產(chǎn)物，如酰基肉堿、膽汁酸和短鏈脂肪酸丙酸等，會在IBD病理狀態(tài)下表達(dá)失調(diào)。

本研究提供了迄今為止IBD中宿主和微生物活動最為全面的論述，未來研究中可以將這些分析結(jié)果應(yīng)用于臨床，發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)志物以更準(zhǔn)確的預(yù)測IBD產(chǎn)生和發(fā)展，以及找到新的宿主-微生物相互作用靶點，為緩解或治療IBD提供突破口。

三、人類微生物組計劃之“微生物與前驅(qū)糖尿病”

Longitudinal multi-omics of host–microbe dynamics in prediabetes

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https://doi.org/10.1038/s41586-019-1236-x

斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Michael Snyder教授聯(lián)合Jackson基因組醫(yī)學(xué)實驗室George Weinstock教授領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊擔(dān)負(fù)iHMP項目中關(guān)于微生物組與前驅(qū)糖尿病的相關(guān)研究，研究成果發(fā)表在Nature上。

此項研究在4年內(nèi)每3個月對106位受試者進(jìn)行健康走訪，采集了受試者健康狀態(tài)及生病狀態(tài)下的血液、糞便和鼻拭子樣本，聯(lián)合16S多樣性分析、蛋白組、代謝組、轉(zhuǎn)錄組和基因組等組學(xué)技術(shù)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

1.   臨床實驗室檢測數(shù)據(jù)和細(xì)胞因子個性化差異最為顯著，而轉(zhuǎn)錄本在各個樣本間差異不大；個體間腸道微生物群落的差異性要比腸道微生物預(yù)測基因的差異性更為顯著。

2.   RVI和疫苗接種后分子通路變化的廣泛差異，并鑒定到了與免疫反應(yīng)、代謝和神經(jīng)通路等有關(guān)的失調(diào)分子通路，與此同時腸道和鼻腔微生物穩(wěn)態(tài)也發(fā)生了變化。

3.   多組學(xué)技術(shù)能更好地從健康時間點中篩選出病毒感染或疫苗接種等壓力刺激事件.

4.   在胰島素敏感和胰島素抵抗受試者中，腸道微生物與宿主免疫和代謝存在不同的協(xié)調(diào)作用。

5.   通過檢查該受試者T2D發(fā)生過程中的多組學(xué)檢測數(shù)據(jù)，作者確定了數(shù)百個先于疾病確診而變化的分子，這些分子很可能與該受試者T2D的發(fā)生機制具有潛在的相關(guān)性。

本研究運用多組學(xué)測序手段，揭示了在健康狀態(tài)下和疾病發(fā)生時葡萄糖代謝失調(diào)個體和健康個體間生物學(xué)通路和生理反應(yīng)的差異性，并為進(jìn)一步研究健康狀態(tài)、前驅(qū)糖尿病狀態(tài)和T2D狀態(tài)的區(qū)別與內(nèi)在聯(lián)系提供了一個開源的數(shù)據(jù)庫。后續(xù)研究將有助于在群體和個人水平上更進(jìn)一步了解多組學(xué)因子如何影響人類健康，并確定其在疾病發(fā)生早期是如何變異的，以防病于未然。

四、結(jié) 語

美國國立衛(wèi)生研究院HMP項目和其他許多項目的共同成果研究表明，微生物群落是人體生物學(xué)不可缺少的組成部分，在健康和幸福方面起著重要的作用。伴隨著HMP結(jié)束的同時，它也帶來了更多亟需解答的問題：許多免疫和生化反應(yīng)似乎與特定菌株有關(guān)，這對于一個或幾個單獨的個體是獨一無二的，但目前尚不清楚這些菌株對于疾病來說是因是果。人類相關(guān)的微生物組在最近的十幾年從傳染疾病和胃腸疾病發(fā)展到更廣闊的領(lǐng)域之中，包括代謝、腫瘤、母嬰健康以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能等等方面。隨著NIH HMP項目終結(jié)，展現(xiàn)出未來新研究、新技術(shù)發(fā)生發(fā)展的康莊大道。我們也期待從該項目的資源中獲得更多的新發(fā)現(xiàn)。