最新精準(zhǔn)醫(yī)療蛋白質(zhì)組里程碑事件背后，我們還看到了什么？

無論是關(guān)注蛋白質(zhì)組學(xué)的領(lǐng)域內(nèi)專業(yè)人員，還是領(lǐng)域外、甚至是學(xué)術(shù)圈外的，我想很多人此刻都難掩興奮。2019年2月28日，軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院、國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（北京）、蛋白質(zhì)組學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室賀福初院士團(tuán)隊(duì)、錢小紅教授團(tuán)隊(duì)，與復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士團(tuán)隊(duì)，在國際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《Nature》上以《Proteomics identifies therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma》為題，在線發(fā)表了早期肝細(xì)胞癌的蛋白質(zhì)組研究的重磅成果。該研究國際上首次描繪了早期肝細(xì)胞癌的蛋白質(zhì)組表達(dá)譜和磷酸化蛋白質(zhì)組圖譜，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了重要的肝癌精準(zhǔn)治療新靶點(diǎn)。該研究之所以刷爆朋友圈，不僅是因?yàn)槠渫耆珌碜杂趪鴥?nèi)研究人員，再次證明我國的蛋白質(zhì)組學(xué)研究在國際上的頂尖定位；更重要的是，該研究注定將成為蛋白質(zhì)組學(xué)應(yīng)用于精準(zhǔn)醫(yī)療的里程碑。

Proteomics identifies therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-019-0987-8

科研人員討論質(zhì)譜數(shù)據(jù)，前排右為賀福初院士，左為錢小紅研究員。（洪楠攝影 軍科院供圖，來源于央視網(wǎng) 侵刪）

我們先回顧一下該研究的內(nèi)容與成果：

該研究收集并選擇了101例早期肝細(xì)胞癌患者癌癥組織及配對(duì)癌旁組織樣本。利用基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組與磷酸化蛋白組技術(shù)，對(duì)上述樣本進(jìn)行了系統(tǒng)性地蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)磷酸化修飾的定性與定量分析，國際上首次描繪了早期肝細(xì)胞癌的蛋白質(zhì)組表達(dá)譜和磷酸化蛋白質(zhì)組圖。

以此為基礎(chǔ)，該研究將將目前臨床上認(rèn)為的早期肝癌患者，更精細(xì)地分成了三種亞型S-I型、S-II型和S-III型，與臨床數(shù)據(jù)的相關(guān)分析表明，該分型具有明確的臨床意義: S-I亞型的癌患者僅需手術(shù)，要關(guān)注過度治療；S-II亞型的患者不僅需要手術(shù)，還需要聯(lián)合輔助藥物治療；而S-III亞型則預(yù)后最差，術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)最高。

如果僅僅是繪制早期肝癌圖譜及提供相應(yīng)的臨床分型基礎(chǔ)，該研究不足以登上頂級(jí)期刊，對(duì)臨床治療的意義也會(huì)相對(duì)有限。進(jìn)一步通過對(duì)組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘，研究人員進(jìn)一步揭示了在信號(hào)通路水平上的特征性變化，并在此基礎(chǔ)上找到了一個(gè)關(guān)鍵的潛在治療靶點(diǎn)——甾醇O-�；�轉(zhuǎn)移酶（Sterol O-Acyltransferase 1，SOAT1），其異常表達(dá)水平與預(yù)后的相關(guān)性極高。

為了揭示該分子可能是重要的腫瘤藥物開發(fā)靶點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)利用肝癌患者的人源腫瘤異種移植(PDX)模型，證明了SOAT1的抑制劑阿伐麥布（avasimibe）在肝癌患者的人源腫瘤異種移植(PDX)模型上表現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果，表明阿伐麥布有望成為S-III亞型患者的有效治療方案。在分子機(jī)制水平，該研究進(jìn)一步證實(shí)SOAT1基因表達(dá)與細(xì)胞的膽固醇的攝入密切相關(guān)，進(jìn)而通過影響分子整合素家族的豐度，參與腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移。更有廣泛意義的是，團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)SOAT1的蛋白質(zhì)表達(dá)水平在多種腫瘤中（甲狀腺癌、頭頸癌、胃癌、腎癌和前列腺癌）均與較差的預(yù)后密切顯著相關(guān)。說明膽固醇代謝失穩(wěn)與SOAT1的促癌機(jī)制很可能是多類腫瘤中共有的機(jī)制和潛在治療靶點(diǎn)。

在上述的研究數(shù)據(jù)與結(jié)論、以及其重要的臨床意義下，該研究的背后也許還存在著更多的意義和價(jià)值：

1. 腫瘤是基因病嗎？

這是一個(gè)學(xué)術(shù)結(jié)論相對(duì)明確，但是在某種程度上也許又不完全明確的定義。以2001年人類基因組草圖的繪制完成為起點(diǎn)。多年以來，在腫瘤的相關(guān)領(lǐng)域內(nèi)，無論是科學(xué)研究、臨床診斷、臨床治療領(lǐng)域，亦或是如火如荼的生物產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域，基因、轉(zhuǎn)錄水平的檢測是最火爆、最必不可少的切入點(diǎn)和工具。相比于全民知曉的人類基因組計(jì)劃，即使是學(xué)術(shù)圈的科研人員，知道2014年人類蛋白質(zhì)組草圖繪制完成的也是寥寥無幾。然而，隨著人類蛋白質(zhì)組草圖的繪制完成，基因檢測一家獨(dú)大的局面發(fā)生了變化。從2014年到2018年陸續(xù)在《Nature》《Cell》正刊及其子刊發(fā)表了多篇重磅成果，已經(jīng)完成的精準(zhǔn)分型組學(xué)研究包括：子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、卵巢癌和胃癌等。

上述研究模式是將基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組及翻譯后修飾組的大數(shù)據(jù)整合起來，從多分子層面的大數(shù)據(jù)重新定義疾病的分型、挖掘潛在的治療靶點(diǎn)，最終在蛋白水平上發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證腫瘤相關(guān)基因突變、表達(dá)變化及關(guān)鍵分子調(diào)控機(jī)制，以進(jìn)行更精準(zhǔn)的用藥指導(dǎo)和藥物開發(fā)，即所謂的“Proteogenomics”。幸運(yùn)的是，該模式不僅停留在研究階段：在2016年美國癌癥登月計(jì)劃（Cancer Moonshot 2020）落地的同年，美國VA、DoD、NCI三部門聯(lián)合宣布將建立第一個(gè)同時(shí)進(jìn)行基因信息和蛋白信息表征的醫(yī)學(xué)系統(tǒng)，把基因組和蛋白質(zhì)組作為常規(guī)檢測手段，對(duì)癌癥病人進(jìn)行個(gè)性化蛋白基因組（Proteogenomics）表征，為更精準(zhǔn)的用藥提供指導(dǎo)，即“阿波羅計(jì)劃”（APOLLO）。“阿波羅計(jì)劃”正式將Proteogenomics作為核心理念和工作方式。

然而，雖然蛋白質(zhì)組被越來越多地重視，但實(shí)際情況是：蛋白質(zhì)組的研究仍然需要“背靠”基因組、轉(zhuǎn)錄組。蛋白質(zhì)組學(xué)的數(shù)據(jù)一定要跟基因、轉(zhuǎn)錄進(jìn)行比對(duì)，且更多關(guān)注于兩者數(shù)據(jù)的一致性，即蛋白質(zhì)組進(jìn)行精準(zhǔn)醫(yī)療的研究一直以“Proteogenomics”的形象出現(xiàn)，而不是 “Proteomics”獨(dú)當(dāng)一面。2018年，同樣來自上述研究團(tuán)隊(duì)的秦鈞教授，在Nature子刊《Nature Communications》上發(fā)表的《A proteomic landscape of diffuse-type gastric cancer》的研究，發(fā)起了“Proteomics”獨(dú)自走上前臺(tái)的第一槍，該研究不僅為彌散性胃癌的精準(zhǔn)分型提供了依據(jù)，其中發(fā)現(xiàn)的蛋白水平與基因水平數(shù)據(jù)的表達(dá)“異常”情況，也非常有啟發(fā)意義。

本研究中，雖然也分析了基因、轉(zhuǎn)錄水平的數(shù)據(jù)，但從文章名稱就可以直接看出，不再是《Proteogenomics…..》而是《Proteomics……》，是蛋白質(zhì)組真正獨(dú)抗大旗。我想這不僅對(duì)眾多蛋白質(zhì)組學(xué)人具有重要的意義，而且對(duì)于腫瘤的研究、精準(zhǔn)診斷、精準(zhǔn)治療的未來發(fā)展方向也將具有重要的意義和啟示。從最根本的生物層面不難理解：DNA、RNA并不是功能分子，而蛋白質(zhì)才是，蛋白質(zhì)是絕大多數(shù)的腫瘤藥物的治療靶點(diǎn)，以及最重要的臨床診斷指標(biāo)。目前無數(shù)的研究數(shù)據(jù)告訴我們，無論是腫瘤領(lǐng)域還是其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，抑或是植物學(xué)領(lǐng)域等等，轉(zhuǎn)錄組與蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)的整體相關(guān)性是不高的。雖然從技術(shù)角度來說，與測序等技術(shù)相比，蛋白質(zhì)組水平的分析技術(shù)還存在很多瓶頸，但從最終的生物意義和臨床意義為出發(fā)點(diǎn)，蛋白質(zhì)分子必然應(yīng)該成為主導(dǎo)。

2. 還是那句話，腫瘤是基因病嗎？

我們?cè)購牧硗庖粋�(gè)角度來探討該問題。該研究的重要性，除了指導(dǎo)早期肝癌的精準(zhǔn)分型，還在于其發(fā)現(xiàn)了一個(gè)促癌機(jī)制和潛在治療靶點(diǎn)——膽固醇代謝失穩(wěn)與SOAT1。這就延申到了另外一個(gè)重要的分子層面——腫瘤代謝。腫瘤是一種代謝疾病，我想這個(gè)定義很多研究者都不會(huì)反對(duì)。腫瘤代謝是腫瘤領(lǐng)域最熱點(diǎn)、最有活力的方向。而近年來，國外的研究者已經(jīng)意識(shí)到，代謝層面也可能幫助我們指導(dǎo)腫瘤的精準(zhǔn)分型。這兩年，已經(jīng)看到不少頂級(jí)雜志的高水平研究揭示了代謝分子與腫瘤分型與預(yù)后的關(guān)系。例如，《Cell Metabolism》上的一項(xiàng)研究通過蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等實(shí)驗(yàn)，揭示了HGSOC的代謝異質(zhì)性，也闡明了慢性氧化應(yīng)激與早幼粒細(xì)胞白血病蛋白過氧化物酶體增殖激活受體共激活子1α (PML-PGC-1α)軸之間的聯(lián)系（對(duì)卵巢的化學(xué)敏感性有顯著影響）。（Cell Metabolism：揭開“沉默的殺手”面紗，代謝組學(xué)+蛋白質(zhì)組學(xué)進(jìn)行高級(jí)別漿液性卵巢癌分型）以及，《Cancer Cell》的一篇研究曾經(jīng)對(duì)138例腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）患者的癌組織與正常組織進(jìn)行了代謝組學(xué)分析，并通過與TGCA數(shù)據(jù)庫中的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)以及臨床信息進(jìn)行聯(lián)合分析，對(duì)ccRCC在代謝層面上進(jìn)行了分子分型。（Cancer Cell：代謝組學(xué)如何玩轉(zhuǎn)大隊(duì)列臨床樣品）

然而，雖然代謝與腫瘤的關(guān)系已經(jīng)研究得如火如荼了，但是大部分研究更多關(guān)注的是極性代謝物（如氨基酸、糖代謝、核苷酸等），而這篇文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)的新的促癌機(jī)制及靶點(diǎn)則是脂質(zhì)代謝。事實(shí)上，脂質(zhì)可以說幾乎參與所有生理過程與疾病。因?yàn)�，脂質(zhì)是生物膜的重要組成部分，而生物膜構(gòu)成了細(xì)胞的各個(gè)亞細(xì)胞；同時(shí)，生物膜上還存在著大量的功能分子，例如該研究發(fā)現(xiàn)：SOAT1蛋白表達(dá)與細(xì)胞的膽固醇的攝入密切相關(guān)，進(jìn)而通過影響分子整合素家族的豐度，參與腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移。所以，脂質(zhì)的變化可通過影響亞細(xì)胞、以及細(xì)胞膜上受體等大分子的功能，參與絕大部分的生理和病理過程。另外，脂質(zhì)還是重要的能量物質(zhì)。而脂質(zhì)與腫瘤發(fā)生發(fā)展與治療的關(guān)系，目前的研究還非常少。換句話說，也許我們可以從脂質(zhì)組作為起點(diǎn)，通過描繪脂質(zhì)的異常變化，從另外一個(gè)路線找到調(diào)控脂質(zhì)的關(guān)鍵蛋白SOAT1。

總結(jié)：

該研究不僅讓我們看到了早期肝癌的診斷、治療的新希望，也看到了蛋白質(zhì)組技術(shù)應(yīng)用于精準(zhǔn)醫(yī)療的重要價(jià)值和應(yīng)用潛力，同時(shí)我們還看到腫瘤代謝（尤其是脂質(zhì)代謝）的重要性及其研究前景。該研究必將成為蛋白質(zhì)組與精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展歷史進(jìn)程中一個(gè)重要的里程碑！向走在精準(zhǔn)醫(yī)療前沿的我國研究者致敬��！

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