前 言：

季國(guó)慶博士是吉?jiǎng)P基因的技術(shù)總監(jiān)，他的博客文章受到吉?jiǎng)P客戶及廣大生物醫(yī)藥讀者群的喜歡。這是因?yàn)榧静┑牟┪氖窃谒�博覽最新文獻(xiàn)并結(jié)合自身深厚的遺傳學(xué)知識(shí)的基礎(chǔ)上，在基因研究、疾病功能基因研究、疾病藥靶及藥物研究等方面都有獨(dú)到和深入的理解與解讀。此次，季博專門為吉?jiǎng)P基因轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)平臺(tái)撰寫了有關(guān)精準(zhǔn)醫(yī)療的系列科普文章，非常值得一讀，特此推薦。

此為第一篇：精準(zhǔn)醫(yī)療中我們需要怎么做？ 

2011年，美國(guó)醫(yī)學(xué)界首次提出了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的概念。

2015年1月20日，美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬在美國(guó)國(guó)情咨文中提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”，希望精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)可以引領(lǐng)一個(gè)醫(yī)學(xué)新時(shí)代。美國(guó)財(cái)政預(yù)算計(jì)劃在2016年撥付給美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）、美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、美國(guó)國(guó)家醫(yī)療信息技術(shù)協(xié)調(diào)辦公室（ONC）等機(jī)構(gòu)共2.15億美元用于資助這方面的科學(xué)研究與創(chuàng)新發(fā)展。

2015年3月11日，我國(guó)科技部召開國(guó)家首次精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略專家會(huì)議，并決定在2030年前政府將在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域投入600億元，其中中央財(cái)政支付200億元，企業(yè)和地方財(cái)政配套400億元。隨后衛(wèi)計(jì)委和科技部組織召開精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專家研討會(huì)，謀劃精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究發(fā)展戰(zhàn)略。

2015年11月30日，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委再次提出“目前我國(guó)正在制定‘精準(zhǔn)醫(yī)療’戰(zhàn)略規(guī)劃，這一規(guī)劃或?qū)⒈患{入到‘十三五’重大科技專項(xiàng)”，這意味著國(guó)家對(duì)“精準(zhǔn)醫(yī)療”的高度重視。

2015年12月11日，“中國(guó)個(gè)體化用藥-精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)科學(xué)產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟“在上海正式成立，標(biāo)志著我國(guó)首個(gè)精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的產(chǎn)學(xué)研一體化聯(lián)盟正式組建。

關(guān)于精準(zhǔn)醫(yī)療的標(biāo)志性事件層出不窮，那么什么是精準(zhǔn)醫(yī)療呢？

借用百度百科的描述，“精準(zhǔn)醫(yī)療（Precision Medicine）是以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)、隨著基因組測(cè)序技術(shù)快速進(jìn)步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來(lái)的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。其本質(zhì)是通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對(duì)于大樣本人群與特定疾病類型進(jìn)行生物標(biāo)記物的分析與鑒定、驗(yàn)證與應(yīng)用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點(diǎn)，并對(duì)一種疾病不同狀態(tài)和過程進(jìn)行精確分類，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)于疾病和特定患者進(jìn)行個(gè)性化精準(zhǔn)治療的目的，提高疾病診治與預(yù)防的效益�！�

從上述描述中可以看出，精準(zhǔn)醫(yī)療仍然是在尋找疾病的原因和治療的靶點(diǎn)，與我們以往疾病研究不同在哪里呢，在后面一句，“對(duì)一種疾病不同狀態(tài)和過程進(jìn)行精確分類”，也就是說(shuō)比以往的疾病研究分得更細(xì)，這也符合科學(xué)研究的規(guī)律，越研究分得越細(xì)（化約論）。最終目的是對(duì)于同一個(gè)病，不同的特征（診），采用對(duì)應(yīng)的治療（療）。做到個(gè)體化精準(zhǔn)診斷，精準(zhǔn)治療。與中醫(yī)上的“同病異治”有異曲同工之妙。

在精準(zhǔn)醫(yī)療中我們可以做什么呢？在分析這個(gè)問題前，我們先看看需要了解什么。如果把知道要做什么作為“療”的話，了解疾病診療研究的現(xiàn)狀和存在的缺陷就是“診”了。

我們先來(lái)看看疾病研究的歷史。

臨床表現(xiàn)

任何一個(gè)疾病，都是有臨床表現(xiàn)，哪里不舒服了，才被人們所發(fā)現(xiàn)，進(jìn)而稱之為病。在這個(gè)層面，側(cè)重于“診”。因?yàn)椴煌�的疾病，可能有相類似的表現(xiàn)，很多時(shí)候，初診時(shí)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)很重要，根據(jù)幾個(gè)表現(xiàn)點(diǎn)，初步判斷可能的疾病，然后進(jìn)行相應(yīng)的臨床檢測(cè)。這里的發(fā)展方向有兩個(gè)：一個(gè)是無(wú)損檢測(cè)，一個(gè)是分子檢測(cè)。這兩個(gè)方向也可以結(jié)合起來(lái)。

器官組織

我們?nèi)メt(yī)院看病，門診掛號(hào)都是分科的，醫(yī)院不同的科室大部分都是以器官分類的。為啥呢，因?yàn)樵诩膊⊙芯康臍v史中，有臨床表現(xiàn)后，先確定的是在什么器官組織發(fā)生了問題。這一步的研究促進(jìn)了解剖學(xué)的發(fā)展。在這一層面，還是在于“診”。腫瘤診斷中的CT、PET等屬于這個(gè)層面的無(wú)損檢測(cè)；血液中腫瘤marker的檢測(cè)，屬于分子檢測(cè)。根據(jù)腫瘤細(xì)胞的特征，比如代謝與正常細(xì)胞不同，開發(fā)影像學(xué)的檢測(cè)方法，是無(wú)損檢測(cè)的研發(fā)方向。血液檢測(cè)，比如現(xiàn)在熱門的循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)、外泌體檢測(cè)，是分子檢測(cè)的發(fā)展方向。這個(gè)過程中需要尋找特異的分子marker。

細(xì) 胞

從科學(xué)研究的角度，研究的深度是往細(xì)的方向發(fā)展的。疾病研究到器官組織后，往細(xì)的方向走，組織中最小功能單位是細(xì)胞，就尋找疾病組織中，什么細(xì)胞跟正常細(xì)胞不同。這里有兩個(gè)含義，一個(gè)是什么細(xì)胞，一個(gè)是與正常怎么不同，這里的不同就是我們?cè)谘芯恐械臋z測(cè)指標(biāo)。這一步促進(jìn)了細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展。臨床上的病理科，重點(diǎn)工作就在這個(gè)層面。從細(xì)胞形態(tài)觀察什么細(xì)胞與正常細(xì)胞的不同，從而進(jìn)行疾病診斷。目前病理科也在采用分子marker在組織上進(jìn)行檢測(cè)。這里的發(fā)展方向，是尋找疾病特異的分子marker。血液與組織中疾病特異分子marker的尋找是精準(zhǔn)醫(yī)療中“診”的重點(diǎn)。

對(duì)于疾病研究來(lái)說(shuō)，疾病細(xì)胞與正常細(xì)胞的不同，是非常關(guān)鍵的。

腫瘤中，腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞的最大不同就是無(wú)限增殖能力，也就是增殖不受控。因此一開始的腫瘤研究中都是研究腫瘤細(xì)胞為啥長(zhǎng)得快，治療研究方向上是如何不讓腫瘤細(xì)胞增殖了，殺死腫瘤細(xì)胞。

前段時(shí)間看到一個(gè)微信：“她是死了，但她的細(xì)胞永遠(yuǎn)不死，而且是幾百年來(lái)最重要的醫(yī)學(xué)成就之一“，這說(shuō)的是hela細(xì)胞的故事。Hela細(xì)胞的名字取自Henrietta Lacks，這是一個(gè)宮頸癌病人的名字。當(dāng)時(shí)她的治療中用了放射性元素鐳，治療方法是”醫(yī)生把裝滿鐳的試管塞進(jìn)海瑞塔的子宮頸，縫好，再把另一個(gè)裝滿鐳的小袋也縫在子宮頸外面“，但是”鐳沒有拯救海瑞塔。相反，她從胸部到骨盆的皮膚全被放射線燒焦了“。放療科的醫(yī)生看到此不知怎么想，人類在與疾病的斗爭(zhēng)中付出了慘重的代價(jià)，今天臨床使用的經(jīng)驗(yàn)?zāi)呐潞苄《际请y得及珍貴的�，F(xiàn)在的放療已經(jīng)做到局部照射，盡量殺傷腫瘤細(xì)胞，而不殺傷正常細(xì)胞。放療的原理是通過放射線打斷細(xì)胞DNA，從而使細(xì)胞活不下去。放療的殺傷作用是不能區(qū)分腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的。目前不少腫瘤對(duì)放療是敏感的，比如鼻咽癌等。

腫瘤中，血管相關(guān)細(xì)胞是如何呢，其實(shí)腫瘤血管細(xì)胞與正常血管細(xì)胞區(qū)別不大，如果非要說(shuō)區(qū)別，那么正常組織中的血管是成熟血管。腫瘤中是非成熟血管，腫瘤抗血管治療著眼于新生血管。研究中是探索腫瘤通過什么促進(jìn)新血管的再生，從而為腫瘤的快速增殖提供能量通道。找到促血管因子及其受體作為藥靶，如VEGF及其受體。

成纖維細(xì)胞。腫瘤中的成纖維細(xì)胞叫CAF（cancer associated fibroblasts）。屬腫瘤微環(huán)境的范疇。這類細(xì)胞與正常成纖維細(xì)胞可以相互轉(zhuǎn)化。不少研究中采用正常成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)分化為CAF。CAF對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生影響，在惡性的腫瘤中，CAF可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。

免疫細(xì)胞。其實(shí)免疫細(xì)胞不能作為一類，而是很多類，不同的免疫細(xì)胞在疾病中的作用是有區(qū)別的。DC細(xì)胞遞呈抗原，Th和Treg等分泌因子調(diào)節(jié)免疫的強(qiáng)度，CD8-T殺傷細(xì)胞負(fù)責(zé)殺傷腫瘤細(xì)胞。等等。這些細(xì)胞不同的活化狀態(tài)決定了最終免疫的結(jié)果。 

基 因

通過上一步，我們已經(jīng)知道疾病中什么細(xì)胞與正常細(xì)胞不同，如何不同，從而造成組織器官有問題。接著往下細(xì)分，尋找原因。一開始找的不是基因，而是蛋白，因?yàn)樯�命活�?dòng)最重要的物質(zhì)之一是蛋白。但是蛋白不具有遺傳性，且蛋白是由基因所編碼，基因具有遺傳性，因此我們現(xiàn)在看到的找疾病發(fā)生原因，找的是基因。什么基因?qū)е录膊〖?xì)胞與正常細(xì)胞不同。這一步促進(jìn)了分子生物學(xué)的發(fā)展�；�因還能往下細(xì)分嗎？ATCG？ATCG在致病基因和正�；�因中沒啥區(qū)別呀。所以，在疾病的基礎(chǔ)研究中，尋找到致病基因，其實(shí)就到頭了。那現(xiàn)在為啥還有這么多研究呢。因?yàn)槿说幕�因有兩萬(wàn)多個(gè)，一個(gè)疾病相關(guān)的致病基因有哪些，目前絕大部分疾病跟哪些致病基因相關(guān)，仍未研究清楚。臨床疾病基礎(chǔ)研究的目標(biāo)，就是尋找疾病發(fā)生發(fā)展新的致病相關(guān)基因。

如果我們找到了疾病發(fā)生發(fā)展的幾個(gè)相關(guān)致病基因，下一步干什么呢？臨床的問題可以簡(jiǎn)單歸結(jié)為兩個(gè)問題，“診”和“療”。診和療的研發(fā)是在致病基因研究基礎(chǔ)上開展。

總結(jié)下來(lái)，疾病研究歷史包括：臨床表現(xiàn)—組織器官改變—細(xì)胞改變—基因改變。臨床疾病基礎(chǔ)研究，一定要按照這個(gè)規(guī)律進(jìn)行課題設(shè)計(jì)、實(shí)施。

下一回，我們討論“診”和“療”

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上海吉?jiǎng)P基因化學(xué)技術(shù)有限公司成立于2002年，總部位于國(guó)家級(jí)高新技術(shù)園區(qū)上海張江高科。公司致力于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)及精準(zhǔn)醫(yī)療研究，旗下有四家子公司：上海吉?jiǎng)P基因科技有限公司，專注于基因治療產(chǎn)品研發(fā)，擁有GMP級(jí)基因工程病毒載體生產(chǎn)車間；上海吉?jiǎng)P醫(yī)學(xué)科技有限公司，專注于基因檢測(cè)方向，擁有臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所一家；上海金鑒生物科技有限公司，專注于腫瘤藥物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)及腫瘤藥物研發(fā)，擁有多項(xiàng)基因靶標(biāo)發(fā)明專利；上海吉盛醫(yī)學(xué)科技有限公司，專注于生物技術(shù)上下游產(chǎn)品整合。公司在穩(wěn)固基因功能研究與服務(wù)的同時(shí)，以原有研發(fā)成果及市場(chǎng)渠道為基礎(chǔ)，進(jìn)入基因治療領(lǐng)域與基因檢測(cè)領(lǐng)域，形成診、療、研三個(gè)方向齊頭并進(jìn)的態(tài)勢(shì)，為整合基因技術(shù)基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用的全方位綜合性平臺(tái)。

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