這篇文章醞釀了很久了。一直沒(méi)敢寫。擔(dān)心自己的積累不夠。這段時(shí)間，看到做中藥的筒子們，不管是拿到國(guó)自然的還是沒(méi)拿到的。在課題設(shè)計(jì)上，總是會(huì)有些瑕疵。所以，今天就壯著膽子，寫出本文。希望能夠給做中藥研究的筒子們一點(diǎn)提示。

在“疾病的最終出路在哪里”中，季博說(shuō)了下，西方科學(xué)研究，用的是化約論。往細(xì)了看。所以大家看SCI文章，做得越細(xì)的，分值越高。而東方科學(xué)，是整體論。往大了看。中醫(yī)中藥真要研究好，需要先把“黃帝內(nèi)經(jīng)”學(xué)習(xí)好，這個(gè)是中醫(yī)的醫(yī)理。不過(guò)這個(gè)很難。所以，真要學(xué)好中醫(yī)，很難。能理解的人就更少了。再加上如佛學(xué)中講到的，“末法時(shí)代，邪師說(shuō)法如恒河沙”，造成大家對(duì)中醫(yī)中藥的誤解。

在中藥研究中，有個(gè)說(shuō)法，“中藥一個(gè)方子里面分君臣佐使，是集團(tuán)作戰(zhàn)。用西方化約論去研究，肯定不行“。以前季博也感覺(jué)有道理。不過(guò)，現(xiàn)在想想，看看西方的研究。查查文獻(xiàn)，會(huì)發(fā)現(xiàn)，同一個(gè)病，發(fā)病的原因不是一個(gè)基因。但是，一篇高分文章里面，只會(huì)做一個(gè)主要基因。大家明白了嗎。中藥是集團(tuán)作戰(zhàn)，但每個(gè)成份都會(huì)有其自身的作用，這個(gè)作用在整體的治療中，功能可大可小，但其功能是存在的。我們采用西方的化約論研究方式，就是要把這個(gè)成份與其發(fā)揮的功能聯(lián)系起來(lái)。這樣，通過(guò)大量的研究，就可以對(duì)整個(gè)方子了解比較全面。從而為中藥的現(xiàn)代化提供”科學(xué)依據(jù)“。抱歉，這里的”科學(xué)依據(jù)“季博打上引號(hào)，是西方科學(xué)體系。等每個(gè)成份與其功能闡明清楚后，其實(shí)整合起來(lái)看的話，就需要用整體論了。化約論和整體論，其實(shí)是一個(gè)事物的陰陽(yáng)兩面，不可分開。做中藥研究的筒子們特別要注意，不要否定化約論，同時(shí)也不要拋棄整體論。 

說(shuō)了這么多，是想從一個(gè)理論的角度跟大家說(shuō)明下，這篇文章是從化約論的理論體系和方法來(lái)告訴大家怎么去研究中藥。黃帝內(nèi)經(jīng)，季博沒(méi)看明白，不敢妄言。
 
臨床疾病研究，最終的目的是發(fā)現(xiàn)疾病發(fā)生發(fā)展的原因。這個(gè)原因就是候選藥靶。

西藥的研究，是有了候選藥靶后，根據(jù)候選藥靶，尋找藥物。

中藥的研究，是先有藥。然后呢，去看機(jī)制，為啥會(huì)發(fā)生這個(gè)作用，藥靶是誰(shuí)。先有藥，后找藥靶。

所以，中藥的研究，其實(shí)最重要的是找到發(fā)揮功能的藥靶。而這里的藥靶，就是疾病中的功能基因。所以，在做中藥課題設(shè)計(jì)之初，建議先看看“課題設(shè)計(jì)思路“，藥靶是如何被證明的。這個(gè)是做藥的前提。
 
中藥研究，季博分成3個(gè)部分。1、藥物。2、有效性。3、機(jī)理（藥靶）。 

 
一、藥物 
這方面，就是探討有效藥物是什么�，F(xiàn)在研究的中藥，可以分為，復(fù)方、減方拆方、單方、單體。

大家注意，單體，其實(shí)就跟西藥一樣了。很多植物來(lái)源的化療藥，其實(shí)就屬這一類。

從研究的角度來(lái)說(shuō)，單體好于單方，單方好于減方拆方，減方拆方好于復(fù)方。

所以，在藥物這個(gè)方面，大家找找做藥物分離的老師。尋求合作。

在這方面，從植物藥中分離出單體，鑒定出結(jié)構(gòu)，就是SCI文章。如果加上后面兩個(gè)步驟對(duì)單體和藥靶進(jìn)行研究，那就不得了了。

Six enzymes from mayapple that complete the biosynthetic pathway to the etoposide aglycone. Science. 2015.

這篇文章是今年發(fā)在science上的。Etoposide是臨床化療藥，這個(gè)藥的前體是從mayapple中來(lái)的。做講座時(shí)，一位主任告訴季博，這個(gè)mayapple就是傳統(tǒng)中藥八角蓮。

這篇文章做的是，這個(gè)前體在植物體內(nèi)是如何合成出來(lái)的。其實(shí)能夠發(fā)science，除了是研究重要的藥物外，更重要的是，為以后可以大規(guī)模生產(chǎn)這種藥物前體做準(zhǔn)備。
 
二、有效性 
季博講座中，說(shuō)為啥相信中藥，一個(gè)原因是中藥是做了幾千年人體實(shí)驗(yàn)的總結(jié)。如果從炎帝神農(nóng)氏開始計(jì)算的話，差不多有5000年了。

不過(guò)，大家注意，中藥是否有效，從研究角度來(lái)證明的話，臨床有效，機(jī)理不清楚的話，很難通過(guò)FDA認(rèn)證。這個(gè)就是現(xiàn)在中藥面臨的問(wèn)題。

這里的有效性最主要的是指，動(dòng)物模型和細(xì)胞模型的數(shù)據(jù)。

1 、動(dòng)物模型 
疾病建模。單疾病建模，就是很好的課題。在此基礎(chǔ)上，把藥物加進(jìn)來(lái)，評(píng)估藥物有效性。

2 、細(xì)胞模型 
細(xì)胞模型背景簡(jiǎn)單，易于操作，同時(shí)也易于評(píng)估。這里要注意，細(xì)胞上的檢測(cè)指標(biāo)需要與疾病功能基因研究時(shí)的檢測(cè)指標(biāo)一致。一般建議是增殖凋亡存活方面的指標(biāo)。
為啥建議增殖凋亡方向的指標(biāo)呢，因?yàn)楹米鲅�。大家注意，在“臨床疾病的研究思路“講座中，科研的第一步是確定研究的細(xì)胞模型和檢測(cè)指標(biāo)。在這個(gè)過(guò)程中，有兩個(gè)原則。

a 、細(xì)胞模型和檢測(cè)指標(biāo)是什么。需要有高分的參考文獻(xiàn)。也就是我用的細(xì)胞模型和檢測(cè)指標(biāo)與該疾病的關(guān)系，是大家認(rèn)可的。

b 、我能不能做。這個(gè)很重要，很多人課題設(shè)計(jì)得不錯(cuò)，但要么是細(xì)胞養(yǎng)不出來(lái)，要么是具體實(shí)驗(yàn)做不了。現(xiàn)在國(guó)自然申請(qǐng)中，一審專家很多人在可行性方面做評(píng)估。因?yàn)榇蠹铱次墨I(xiàn)多了，該怎么做，看高分文獻(xiàn)就可以了。但實(shí)際是否真的能夠做，需要結(jié)合研究人員的背景，評(píng)估可行性了。

動(dòng)物模型和細(xì)胞模型檢測(cè)下來(lái)，藥物是有功能表型的。那么就接著往下走。當(dāng)然，如果著急發(fā)SCI，只要這里有創(chuàng)新性，是可以去發(fā)SCI的。
 
三、機(jī)理（藥靶） 

這一步就是說(shuō)明藥物為啥有功能表型。其實(shí)就是找受藥物調(diào)控的疾病功能基因。

在疾病研究中，我們希望找到的疾病功能基因，是在正常組中低，疾病組中高。也就是說(shuō)，由于這個(gè)基因的高表達(dá)導(dǎo)致了疾病的發(fā)生發(fā)展。這樣的基因作為藥靶的成功率高些。

在中藥研究中，我們希望藥靶的表現(xiàn)是，正常組低，疾病組高，疾病治療組低。季博把這類基因叫做“山“字形基因。三組的表達(dá)差異呈現(xiàn)”山“字形。

在正常組，疾病組，疾病治療組中的“山“字形基因。季博分成3類。

1 、1 類。為已知疾病相關(guān)的信號(hào)通路基因。 
這類基因其實(shí)是現(xiàn)在中藥發(fā)SCI最多的一類。分值不高。

2 、2 類。為已知疾病相關(guān)的重要疾病基因。 
如果做這類基因，分值就高些了。“p53是抑癌基因嗎-轉(zhuǎn)錄調(diào)控-甲基化乙�；�-藥靶“這篇文章中的nature文章，所做藥靶季博歸為2類。季博日志中凡是標(biāo)題帶有”藥靶“的文章，希望大家都看看。如果在自己做的篩選過(guò)程的，”山“字形基因中有這些基因在。那么就做這些基因去。因?yàn)榧静┓窒淼奈恼露际莕ature。且基本上是今年的。把這些基因作為自己研究藥物的藥靶，是非常新的。

3 、3 類。未知的疾病相關(guān)基因。 
其實(shí)，在季博幫人設(shè)計(jì)課題的時(shí)候，如果是著急拿國(guó)自然發(fā)SCI，那么就做做1類2類的藥靶。但其實(shí)3類藥靶是最好的。因?yàn)閯?chuàng)新性是最高的。藥靶是新發(fā)現(xiàn)的，藥物跟藥靶的關(guān)系也是新發(fā)現(xiàn)的。

OK。不管是1類2類還是3類藥靶，都需要在研究中進(jìn)行藥靶鑒定。藥靶鑒定，其實(shí)就是我們的疾病功能基因研究的三大塊，再加上“藥靶與藥物的相關(guān)性“。

疾病功能基因研究的三大塊，臨床相關(guān)性，功能，機(jī)制。這部分大家想了解的話，看下“課題設(shè)計(jì)思路“。

藥靶與藥物的相關(guān)性。其實(shí)與我們做疾病功能基因機(jī)制時(shí)，闡明A基因與B機(jī)制間的關(guān)系，其實(shí)是一樣的思路。把A基因換成我們的藥物。

1 、分子相關(guān)性 
加藥后，藥靶的改變。

2 、功能相關(guān)性 
a 、加藥后，藥靶下降，細(xì)胞有功能表型。那么單獨(dú)把藥靶干擾，看功能表型是否與加藥一致。其實(shí)，這里的藥靶如果是1類和2類，這個(gè)實(shí)驗(yàn)別人是已經(jīng)做過(guò)的。我們需要重復(fù)下。

b 、加藥后，藥靶下降，細(xì)胞有功能表型。那么在加藥的前提下，把藥靶做過(guò)表達(dá)，看細(xì)胞表型是否回復(fù)。這個(gè)步驟，其實(shí)是很多nature上會(huì)做的。以證明，藥物的功能確實(shí)是通過(guò)該靶點(diǎn)。這就是rescue實(shí)驗(yàn)。

3 、直接互作 
這里跟大家說(shuō)聲抱歉。我們說(shuō)到現(xiàn)在的藥靶，是藥物的起效藥靶。是否為直接的結(jié)合靶點(diǎn)，不一定。藥物跟藥靶間要做到直接互作的話，藥物需要是單體。從單體找可結(jié)合的蛋白。且該蛋白為疾病功能基因。如果能夠做出來(lái)，直接投nature medicine吧。
 
大道至簡(jiǎn)。在疾病功能基因研究中，總結(jié)一句話就是“A基因通過(guò)調(diào)控B信號(hào)通路影響C疾病的D功能“。創(chuàng)新性放A基因上，也就是A基因與疾病的關(guān)系是首次報(bào)道。

對(duì)于中藥研究。總結(jié)一句話就是“藥物E通過(guò)調(diào)控A基因影響B(tài)信號(hào)通路抑制C疾病的發(fā)生發(fā)展“。創(chuàng)新性放什么地方呢。

1 、藥物E 與疾病的關(guān)系是已知的。 
這種情況適合科研剛起步的筒子們。因?yàn)樗幬锱c疾病關(guān)系是已知的，也就是評(píng)估有效性中的動(dòng)物模型或細(xì)胞模型是已知的。那么我們只需要尋找藥靶就可以了。

a 、A基因與疾病的關(guān)系是已知的。
這種情況下，藥物E與疾病是已知的。A基因與疾病關(guān)系是已知的。創(chuàng)新性在于藥物E與A基因的關(guān)系是首次報(bào)道�？梢园l(fā)SCI，但創(chuàng)新性小，分值不高。除非，藥物是單體，該單體與A基因直接結(jié)合。

b 、A基因與疾病的關(guān)系是未知的。
這個(gè)是季博建議的方向。因?yàn)閱蜛基因與疾病的關(guān)系，證明好了，就是很好的課題。如果按照“課題設(shè)計(jì)思路“中的去做，做好了10分以上也沒(méi)問(wèn)題。這個(gè)就屬于疾病功能基因研究。在此基礎(chǔ)上把藥物的工作加進(jìn)來(lái)。創(chuàng)新性是有保障的。其實(shí)，不少中藥中標(biāo)的國(guó)自然，就是做的這個(gè)地方。

2 、藥物E 與疾病的關(guān)系是未知的。 
這種情況，需要先化大精力在疾病模型和有效性評(píng)估上。

因?yàn)樗幬顴與疾病關(guān)系是新的。那么A基因如果是老的話，故事容易被人理解。如果也是新的，創(chuàng)新性好，不過(guò)需要好好設(shè)計(jì)課題來(lái)證明清楚。

這里，季博給大家說(shuō)個(gè)事情。有個(gè)老師，按照中標(biāo)標(biāo)書的課題，設(shè)計(jì)完，能夠發(fā)表SCI文章的前提下。季博提出再找找新的藥物。

中藥有個(gè)說(shuō)法為“扶正祛邪“。扶正為養(yǎng)。驅(qū)邪為毒。這位老師是做腫瘤的。模型啥的都容易搞定。藥物上，季博建議到中藥中找驅(qū)邪的藥物。這類藥物，對(duì)于在腫瘤上來(lái)做研究的話，細(xì)胞和動(dòng)物模型上容易操作。這兩天看到微信上，張亭棟老先生拿到”求是“獎(jiǎng)。Arsenic trioxide ，就是中藥中屬驅(qū)邪，毒的類型。還有就是雷公藤。大家找找吧。

做中藥的筒子們，如果想找人討論課題，可以找季博。因?yàn)槲覀兿胱屇�的科研更專業(yè)，更簡(jiǎn)單。同時(shí)，季博也希望，大家把中醫(yī)中藥傳承好。

PS：希望和季博在學(xué)習(xí)、實(shí)驗(yàn)上有更多交流的朋友們，可以關(guān)注吉?jiǎng)P基因微信并回復(fù)“季博”兩個(gè)字。