據(jù)行業(yè)報道，目前國內(nèi)共24款A(yù)AV基因治療藥物IND申報獲批，其中，3款進入III期臨床。在監(jiān)管規(guī)范和政策支持的加持下，相信2023年基因治療領(lǐng)域會迎來更多突破與爆發(fā)。機遇與挑戰(zhàn)并存，在基因療法快速發(fā)展的同時：AAV病毒載體、及更多新型病毒與非病毒載體遞送-類病毒、LNP等應(yīng)用，及體內(nèi)基因治療與體內(nèi)外基因編輯治療開發(fā)的創(chuàng)新設(shè)計、成藥性開發(fā)會有哪些挑戰(zhàn)，又有哪些可能的突破值得期待？
 
由此，IGC 2023組委有幸于9月8-9日北京第七屆IGC免疫基因及細胞治療大會的會前邀請到杰克森實驗室技術(shù)信息科學(xué)家孫佳偉博士，率先分享JAX^®小鼠模型在助力創(chuàng)新基因療法開發(fā)與轉(zhuǎn)化研究方面的領(lǐng)先應(yīng)用實踐。
 

孫佳偉，現(xiàn)任杰克森實驗室技術(shù)信息科學(xué)家，負責(zé)JAX^®小鼠模型及服務(wù)在中國區(qū)的推廣及相關(guān)技術(shù)支持。孫博于中國科學(xué)院動物研究所取得博士學(xué)位，博士期間主要的研究方向為天然免疫信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在動物實驗及免疫學(xué)研究領(lǐng)域具有豐富的經(jīng)驗。
 
IGC組委：隨著國內(nèi)生物醫(yī)藥創(chuàng)新的技術(shù)迭代與蓬勃發(fā)展，臨床前評價解決方案這一賽道百花齊放，既有老牌的動物模型技術(shù)公司，又有新興的類器官技術(shù)公司，JAX作為前者中的領(lǐng)導(dǎo)者，想請您分享下目前國內(nèi)新藥臨床前評價的行業(yè)現(xiàn)狀及未來發(fā)展趨勢。
 
孫佳偉博士：
臨床前研究是新藥發(fā)現(xiàn)的核心環(huán)節(jié)，對藥物進行有效性和安全性的評價也是成功進行IND申報的重要條件。對于藥效的臨床前研究，必須要選用能反映藥物作用的本質(zhì)及與治療指征相關(guān)的模型，比如通過調(diào)動免疫系統(tǒng)來實現(xiàn)腫瘤殺傷的藥物，在選擇臨床前模型時就需要其具備功能性的免疫細胞，并且可以反映腫瘤的生長情況，在這一點上，動物模型，尤其是人源化小鼠模型，在成本和轉(zhuǎn)化性方面都更具有優(yōu)勢。而生物藥的安全性，比如抗體類藥物、CAR-T等，往往涉及機體的系統(tǒng)性免疫反應(yīng)，選擇免疫系統(tǒng)完整的、人源化小鼠模型，則更能夠模擬、預(yù)測藥物作用于人體的反應(yīng)，幫助避免臨床上可能出現(xiàn)的安全性風(fēng)險。對于臨床的預(yù)測價值是臨床前模型最重要的考慮因素，相比于類器官等體外模型，動物模型更接近于人類生理，可以測試臨床上的不同給藥途徑、更好地反映藥物在體內(nèi)的生物學(xué)進程。
從政策法規(guī)來看，去年12月國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）頒布的《基因修飾細胞治療產(chǎn)品非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》和《基因治療產(chǎn)品非臨床研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》依然建議應(yīng)盡可能選擇相關(guān)的動物種屬/模型進行非臨床研究，當(dāng)缺少相關(guān)動物模型時，可采用基于細胞和組織的模型（如二維或三維組織模型、類器官和微流體模型等）為有效性和安全性的評估提供有用的補充信息。今年1月份，F(xiàn)DA現(xiàn)代化法案2.0，結(jié)束了臨床前試驗必須在動物身上進行測試的規(guī)定，允許制藥公司選擇在合適的地方使用替代方法，比如計算機軟件、細胞和組織體外培養(yǎng)以及類器官來研究新藥的安全性和有效性。而這些方法的臨床轉(zhuǎn)化性如何，還需要更多的時間和研究結(jié)果來印證。我們有理由相信，作為被整個科學(xué)界使用了近百年的動物模型，在很長一段時間內(nèi)依然會是臨床前測試藥物藥效、安全性和PK的重要工具。
 
 
IGC組委：
在您看來，當(dāng)下基因治療藥物在臨床前研究與轉(zhuǎn)化過程中有哪些需重視并亟待解決的挑戰(zhàn)？對此，JAX有哪些成功的應(yīng)對策略或案例可以向大家分享？
 
孫佳偉博士：
基因治療產(chǎn)品種類眾多，作用機制、作用特點、安全性風(fēng)險差異較大，因此非臨床研究相對于傳統(tǒng)藥物而言存在諸多問題和挑戰(zhàn)。對體內(nèi)基因療法來說，藥物的有效遞送和表達、免疫原性和毒性問題、以及基于AAV的基因療法的大規(guī)模制造和成本問題是當(dāng)下基因治療藥物在臨床前研究與轉(zhuǎn)化過程中面臨的主要挑戰(zhàn)。其中，藥物的有效性和安全性是臨床前研究需要重點關(guān)注的。
 
與小分子藥物不同，大多數(shù)基因治療的分子需要使用遞送載體來幫助其有效進入細胞。目前臨床試驗中用于基因治療的載體有70%是病毒載體，非病毒載體只有30%。雖然非病毒載體安全性方面（如遺傳毒性）具有優(yōu)勢，但由于缺乏足夠的臨床使用療效，而逐漸被病毒載體所取代。而不同的病毒載體類型、AAV衣殼蛋白、用藥方式也會對藥效和安全性產(chǎn)生影響，因此需要在臨床前研究中來進行比較和優(yōu)化，從而篩選出療效和安全性最優(yōu)的產(chǎn)品來推進臨床試驗。
 
疾病模型動物可以將有效性和安全性終點指標綜合在一起評價。比如基于“基因替代”策略的藥物的非臨床試驗，可以對導(dǎo)入基因的體內(nèi)表達、動物表型和功能活性相關(guān)生物標志物等進行檢測來說明產(chǎn)品的作用機制和效果，還有機會發(fā)現(xiàn)用于臨床試驗監(jiān)測的活性/毒性生物標志物，幫助獲得支持產(chǎn)品開展臨床試驗的數(shù)據(jù)。在這方面，JAX有豐富的疾病小鼠模型資源，高度模擬了臨床上患者的發(fā)病機制和病理表現(xiàn)，為臨床前的藥效/安全性研究提供了很好的平臺。比如已經(jīng)上市了的基于AAV的基因療法Luxturna、Zolgensma、Roctavian和Elevidys，以及目前正在進行臨床試驗的用于治療亨廷頓舞蹈癥的BV-101等藥物，都在臨床前研究中使用了JAX的疾病小鼠模型驗證了藥效。參看這些成功的非臨床研究案例，我們相信JAX的疾病模型將來會助力更多的藥物研發(fā)。
  
 
IGC組委：
JAX豐富的小鼠精準模型與藥效評估平臺在神經(jīng)系統(tǒng)罕見病領(lǐng)域如何加速賦能新療法？

孫佳偉博士：
正如我們前面所說，已經(jīng)上市的7款A(yù)AV基因療法中有6款在臨床前研究中都用到了小鼠模型，其中4種藥物用的是JAX的疾病模型，這其中就包括了用于治療SMA的Zolgensma和治療DMD的Elevidys。這兩種疾病都是單基因突變導(dǎo)致的神經(jīng)肌肉類疾病，由于缺乏必要的蛋白，導(dǎo)致肌肉萎縮，相應(yīng)的AAV基因療法都是基于“基因替代”的原理，導(dǎo)入正常的SMN1或DMD基因，來提高功能性蛋白的表達，從而恢復(fù)患者運動能力。而這兩種疾病的致病基因在小鼠中同樣存在，并且突變之后也會產(chǎn)生肌肉萎縮的表型，因此非常適合用來評估基因療法的療效。
 
以Zolgensma的臨床前研究為例，研究者選用了JAX的FVB.Cg-Grm7^{Tg(SMN2)89Ahmb}Smn1^tm1MsdTg(SMN2*delta7)4299Ahmb/J (#005025)小鼠，也就是常說的SMN△7模型，該模型缺乏內(nèi)源性小鼠Smn基因的同時表達人源SMN2基因，以及缺乏7號外顯子的人源SMN2的cDNA，以提供足夠的SMN表達而防止胚胎死亡，可以存活15-22天，并且會出現(xiàn)隨時間而逐漸嚴重的肌無力、肌肉萎縮的表型。在Zolgensma的臨床前研究中，對出生后1天的SMA小鼠心內(nèi)注射Zolgensma，可以挽救其運動功能、神經(jīng)肌肉電生理活動，并顯著提高小鼠的體重和延長壽命。
 
用于治療DMD的藥物Elevidys在臨床前研究中使用了DMD^mdx突變小鼠模型，該模型小鼠不表達抗肌萎縮蛋白，可以表現(xiàn)出肌纖維壞死和萎縮，肌無力以及膈肌的收縮力、特殊最大力和最大功率降低等表型。雖然該模型小鼠表現(xiàn)出正常的壽命，其產(chǎn)生的肌肉病理狀態(tài)也比人類患者更輕，但仍不失為一種評價“基因替代”療法有效性的非臨床模型。Elevidys在該模型上可以顯著提高Dystrophin相關(guān)蛋白復(fù)合物的表達，改善肌肉萎縮，提高肌肉力量。
 
在過去的六年里，JAX罕見病轉(zhuǎn)化中心與數(shù)十家罕見病基金會合作，創(chuàng)建了多種可模擬重現(xiàn)罕見疾病臨床癥狀的精準小鼠模型。對于SMN和DMD疾病來說，JAX的疾病模型還包括基因人源化模型，可以用于評估一些序列特異性的療法，如ASO；免疫缺陷模型，可以用來評估細胞療法的療效，如干細胞移植療法等。在其他罕見病領(lǐng)域，如ALS、HTD、Rett、FRDA等，JAX也有豐富的小鼠模型資源，可助力多種基因療法的研發(fā)和非臨床研究。
  
 
IGC組委：
最后，想請您分享下JAX在未來將致力于開發(fā)何種新興技術(shù)或產(chǎn)品服務(wù)，以助力國內(nèi)外新型療法的開發(fā)？
 
孫佳偉博士：
JAX目前收錄了大于13000個小鼠品系，涵蓋了疾病研究的各個領(lǐng)域，包括神經(jīng)退行性疾病模型、自身免疫性疾病模型、罕見病模型等等。這些品系絕大多來自于科研人員捐贈，有豐富且客觀的已發(fā)表數(shù)據(jù)作為參考，比如我們前面提到的SMN△7模型和DMD^mdx模型。
 
JAX除了提供小鼠模型外，還可以提供基于模型的臨床前藥效和安全性評價服務(wù)。JAX對多種常見模型進行了詳盡的表型收集，為藥物測試提供了可參考的基線數(shù)據(jù)；JAX體內(nèi)藥效服務(wù)部門在對小鼠進行藥物評價方面擁有多年的經(jīng)驗，可執(zhí)行多種給藥途徑，在神經(jīng)肌肉類疾病、神經(jīng)退行性疾病、自身免疫病、腫瘤、代謝等疾病領(lǐng)域都擁有豐富的檢測assay，可以結(jié)合用戶的研究需求，制定實驗方案，為研究提供一站式服務(wù)。
 
在免疫/細胞治療領(lǐng)域，JAX也已經(jīng)開發(fā)了多款重度免疫缺陷小鼠，以及一系列衍生品系，不斷滿足新型療法對精準小鼠模型的需要，提高轉(zhuǎn)化性。比如可以用于評估靶向髓系細胞療法的NSG™-SGM3小鼠，評估靶向NK細胞療法的NSG™-IL15小鼠，以及減緩PBMC移植后GVHD發(fā)生的NSG™-DKO小鼠等等。針對抗體藥物和CAR-T等細胞療法，JAX推出了可同時快速評價藥物安全性和有效性的平臺，能夠在16天內(nèi)在人源化小鼠上同時完成安全性和有效性的評估。當(dāng)然，JAX也可以現(xiàn)貨供應(yīng)多款CD34人源化小鼠和PDX模型。我們相信這些模型和相關(guān)的服務(wù)能夠給藥物研發(fā)帶去很多便利。
  
IGC組委：感謝孫博士的傾情分享，更多精彩干貨內(nèi)容，敬請關(guān)注北京第七屆免疫基因及細胞治療大會現(xiàn)場！
 
 

    
 

 
IGC 2023第七屆免疫基因及細胞治療大會將于9月8-9日北京再度升級啟航！以“創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展，融合引領(lǐng)轉(zhuǎn)化”為主題，IGC將從4大細分論壇出發(fā)，特別增設(shè)“CGT監(jiān)管與轉(zhuǎn)化前瞻論壇”，4大論壇將解析干細胞治療（iPSC、MSC、類器官與再生醫(yī)學(xué)）、免疫細胞治療（實體瘤、異體通用、非病毒載體）、基因治療（AAV病毒載體、體內(nèi)外基因編輯、非病毒載體）等的新研究、新技術(shù)、新產(chǎn)品的創(chuàng)新研發(fā)與領(lǐng)先轉(zhuǎn)化