如今，CAR-T已成為針對(duì)癌癥的免疫療法中最重要的新進(jìn)展之一，并在血液腫瘤中取得了許多突破，CAR-T細(xì)胞療法正在徹底改變?nèi)祟惖陌┌Y治療，除了在一些血液類癌癥中取得令人矚目的效果外，越來越多的研究開始致力于通過CAR-T細(xì)胞療法捅破實(shí)體瘤和慢性病毒感染。但CAR-T療法通常會(huì)受到T細(xì)胞耗竭的限制。盡管臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明了CAR-T細(xì)胞療法的治療潛力，但CAR-T細(xì)胞療法面臨著一個(gè)重要的難題——CAR-T細(xì)胞耗竭，腫瘤微環(huán)境中的CAR-T細(xì)胞在持續(xù)抗原刺激下會(huì)變得反應(yīng)遲鈍，抑制受體越來越多，從而失去效應(yīng)功能。然而這背后的具體機(jī)制仍不清楚。

 

此前，該研究團(tuán)隊(duì)一直致力于骨髓移植和細(xì)胞治療的研究工作，他們證實(shí)了表觀遺傳調(diào)控直接參與T細(xì)胞衰竭，而T細(xì)胞衰竭會(huì)對(duì)細(xì)胞治療的臨床反應(yīng)產(chǎn)生很大影響。研究團(tuán)隊(duì)還在小鼠模型以及慢性病毒感染背景下研究了DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3α（DNMT3A）。這些研究都表明了表觀遺傳調(diào)節(jié)器調(diào)節(jié)長(zhǎng)期T細(xì)胞記憶。

 

近日，美國(guó)圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院的研究人員在Science子刊Science Translational Medicine期刊發(fā)表了題為：Deleting DNMT3A in CAR T cells prevents exhaustion and enhances antitumor activity的研究論文。該研究表明，敲除CAR-T細(xì)胞的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3α（DNMT3A）基因，能夠防止T細(xì)胞衰竭，并增強(qiáng)抗腫瘤活性。這些結(jié)果表明，DNMT3A可作為提高CAR-T療法效果的通用靶標(biāo)，為開發(fā)更有效的CAR-T細(xì)胞療法提供了新的路線圖。 

這一基因調(diào)控路徑是否在人體中適用呢？是否可以幫助CAR-T細(xì)胞發(fā)揮更持久的治療效果呢？為了探究這些問題，研究人員進(jìn)行了進(jìn)一步的研究。

首先，研究人員用MaxCyte電轉(zhuǎn)平臺(tái)，利用CRISPR技術(shù)敲除了CAR-T細(xì)胞中的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3α（DMNT3A），接受腫瘤細(xì)胞的持續(xù)刺激，并采取重復(fù)刺激實(shí)驗(yàn)比較了試驗(yàn)組和對(duì)照組細(xì)胞功能上的差異。他們驚喜地發(fā)現(xiàn)，敲除DMNT3A后的實(shí)驗(yàn)組CAR-T細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞持續(xù)刺激下仍能保持增殖能力和效應(yīng)區(qū)功能。

 

 

隨后研究人員測(cè)試了DNMT3A基因缺失的CAR-T細(xì)胞在多種實(shí)體腫瘤中的活性。結(jié)果證實(shí)，和未經(jīng)改造的CAR-T細(xì)胞相比，這種新構(gòu)建的CAR-T細(xì)胞有著強(qiáng)大的抗腫瘤活性，并且可以長(zhǎng)期抑制腫瘤進(jìn)展。在治療后一周，研究人員提取出DNMT3A基因缺失的CAR-T細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其有著更好的活力和可塑性。

2021年可說是中國(guó)免疫細(xì)胞治療的元年。6月下旬，首個(gè)CAR-T產(chǎn)品在中國(guó)獲批上市——復(fù)星醫(yī)藥宣布阿基侖賽注射液（奕凱達(dá)）在中國(guó)獲批，時(shí)隔不到3個(gè)月，第二款CAR-T產(chǎn)品瑞基奧侖賽注射液（倍諾達(dá)）于9月1日獲批。隨著CAR-T療法在血液腫瘤的成功，實(shí)體瘤靶點(diǎn)的探索和研究開展已經(jīng)初現(xiàn)曙光。攻克實(shí)體瘤的路，任重而道遠(yuǎn)，相信在不久的將來，CAR-T療法能為更多腫瘤患者實(shí)現(xiàn)真正的治愈、做到長(zhǎng)生存，改變腫瘤治療的趨勢(shì)和疾病預(yù)后。

 

MaxCyte公司經(jīng)過持續(xù)20多年的不斷研發(fā)和優(yōu)化，專利性的流式電轉(zhuǎn)技術(shù)已經(jīng)被全球知名的細(xì)胞治療企業(yè)采用，包括Kite、CRISPR、Editas和Sangoma等，支持了全球超過100項(xiàng)臨床項(xiàng)目，為全球生物醫(yī)藥行業(yè)的合作伙伴賦能，幫助客戶開發(fā)創(chuàng)新性的細(xì)胞療法，快速實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化、商業(yè)化，來滿足病人對(duì)先進(jìn)細(xì)胞療法的需求。