據(jù)行業(yè)報道，目前國內共24款AAV基因治療藥物IND申報獲批，其中，3款進入III期臨床。在監(jiān)管規(guī)范和政策支持的加持下，相信2023年基因治療領域會迎來更多突破與爆發(fā)。機遇與挑戰(zhàn)并存，在基因療法快速發(fā)展的同時：AAV病毒載體、及更多新型病毒與非病毒載體遞送-類病毒、LNP等應用，及體內基因治療與體內外基因編輯治療開發(fā)的創(chuàng)新設計、成藥性開發(fā)會有哪些挑戰(zhàn)，又有哪些可能的突破值得期待？
 
由此，IGC 2023組委有幸于9月8-9日北京第七屆IGC免疫基因及細胞治療大會的會前邀請到杰克森實驗室技術信息科學家孫佳偉博士，率先分享JAX^®小鼠模型在助力創(chuàng)新基因療法開發(fā)與轉化研究方面的領先應用實踐。
 

孫佳偉，現(xiàn)任杰克森實驗室技術信息科學家，負責JAX^®小鼠模型及服務在中國區(qū)的推廣及相關技術支持。孫博于中國科學院動物研究所取得博士學位，博士期間主要的研究方向為天然免疫信號轉導，在動物實驗及免疫學研究領域具有豐富的經(jīng)驗。
 
IGC組委：隨著國內生物醫(yī)藥創(chuàng)新的技術迭代與蓬勃發(fā)展，臨床前評價解決方案這一賽道百花齊放，既有老牌的動物模型技術公司，又有新興的類器官技術公司，JAX作為前者中的領導者，想請您分享下目前國內新藥臨床前評價的行業(yè)現(xiàn)狀及未來發(fā)展趨勢。
 
孫佳偉博士：
臨床前研究是新藥發(fā)現(xiàn)的核心環(huán)節(jié)，對藥物進行有效性和安全性的評價也是成功進行IND申報的重要條件。對于藥效的臨床前研究，必須要選用能反映藥物作用的本質及與治療指征相關的模型，比如通過調動免疫系統(tǒng)來實現(xiàn)腫瘤殺傷的藥物，在選擇臨床前模型時就需要其具備功能性的免疫細胞，并且可以反映腫瘤的生長情況，在這一點上，動物模型，尤其是人源化小鼠模型，在成本和轉化性方面都更具有優(yōu)勢。而生物藥的安全性，比如抗體類藥物、CAR-T等，往往涉及機體的系統(tǒng)性免疫反應，選擇免疫系統(tǒng)完整的、人源化小鼠模型，則更能夠模擬、預測藥物作用于人體的反應，幫助避免臨床上可能出現(xiàn)的安全性風險。對于臨床的預測價值是臨床前模型最重要的考慮因素，相比于類器官等體外模型，動物模型更接近于人類生理，可以測試臨床上的不同給藥途徑、更好地反映藥物在體內的生物學進程。
從政策法規(guī)來看，去年12月國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）頒布的《基因修飾細胞治療產品非臨床研究技術指導原則（試行）》和《基因治療產品非臨床研究與評價技術指導原則（試行）》依然建議應盡可能選擇相關的動物種屬/模型進行非臨床研究，當缺少相關動物模型時，可采用基于細胞和組織的模型（如二維或三維組織模型、類器官和微流體模型等）為有效性和安全性的評估提供有用的補充信息。今年1月份，F(xiàn)DA現(xiàn)代化法案2.0，結束了臨床前試驗必須在動物身上進行測試的規(guī)定，允許制藥公司選擇在合適的地方使用替代方法，比如計算機軟件、細胞和組織體外培養(yǎng)以及類器官來研究新藥的安全性和有效性。而這些方法的臨床轉化性如何，還需要更多的時間和研究結果來印證。我們有理由相信，作為被整個科學界使用了近百年的動物模型，在很長一段時間內依然會是臨床前測試藥物藥效、安全性和PK的重要工具。
 
 
IGC組委：
在您看來，當下基因治療藥物在臨床前研究與轉化過程中有哪些需重視并亟待解決的挑戰(zhàn)？對此，JAX有哪些成功的應對策略或案例可以向大家分享？
 
孫佳偉博士：
基因治療產品種類眾多，作用機制、作用特點、安全性風險差異較大，因此非臨床研究相對于傳統(tǒng)藥物而言存在諸多問題和挑戰(zhàn)。對體內基因療法來說，藥物的有效遞送和表達、免疫原性和毒性問題、以及基于AAV的基因療法的大規(guī)模制造和成本問題是當下基因治療藥物在臨床前研究與轉化過程中面臨的主要挑戰(zhàn)。其中，藥物的有效性和安全性是臨床前研究需要重點關注的。
 
與小分子藥物不同，大多數(shù)基因治療的分子需要使用遞送載體來幫助其有效進入細胞。目前臨床試驗中用于基因治療的載體有70%是病毒載體，非病毒載體只有30%。雖然非病毒載體安全性方面（如遺傳毒性）具有優(yōu)勢，但由于缺乏足夠的臨床使用療效，而逐漸被病毒載體所取代。而不同的病毒載體類型、AAV衣殼蛋白、用藥方式也會對藥效和安全性產生影響，因此需要在臨床前研究中來進行比較和優(yōu)化，從而篩選出療效和安全性最優(yōu)的產品來推進臨床試驗。
 
疾病模型動物可以將有效性和安全性終點指標綜合在一起評價。比如基于“基因替代”策略的藥物的非臨床試驗，可以對導入基因的體內表達、動物表型和功能活性相關生物標志物等進行檢測來說明產品的作用機制和效果，還有機會發(fā)現(xiàn)用于臨床試驗監(jiān)測的活性/毒性生物標志物，幫助獲得支持產品開展臨床試驗的數(shù)據(jù)。在這方面，JAX有豐富的疾病小鼠模型資源，高度模擬了臨床上患者的發(fā)病機制和病理表現(xiàn)，為臨床前的藥效/安全性研究提供了很好的平臺。比如已經(jīng)上市了的基于AAV的基因療法Luxturna、Zolgensma、Roctavian和Elevidys，以及目前正在進行臨床試驗的用于治療亨廷頓舞蹈癥的BV-101等藥物，都在臨床前研究中使用了JAX的疾病小鼠模型驗證了藥效。參看這些成功的非臨床研究案例，我們相信JAX的疾病模型將來會助力更多的藥物研發(fā)。
  
 
IGC組委：
JAX豐富的小鼠精準模型與藥效評估平臺在神經(jīng)系統(tǒng)罕見病領域如何加速賦能新療法？

孫佳偉博士：
正如我們前面所說，已經(jīng)上市的7款AAV基因療法中有6款在臨床前研究中都用到了小鼠模型，其中4種藥物用的是JAX的疾病模型，這其中就包括了用于治療SMA的Zolgensma和治療DMD的Elevidys。這兩種疾病都是單基因突變導致的神經(jīng)肌肉類疾病，由于缺乏必要的蛋白，導致肌肉萎縮，相應的AAV基因療法都是基于“基因替代”的原理，導入正常的SMN1或DMD基因，來提高功能性蛋白的表達，從而恢復患者運動能力。而這兩種疾病的致病基因在小鼠中同樣存在，并且突變之后也會產生肌肉萎縮的表型，因此非常適合用來評估基因療法的療效。
 
以Zolgensma的臨床前研究為例，研究者選用了JAX的FVB.Cg-Grm7^{Tg(SMN2)89Ahmb}Smn1^tm1MsdTg(SMN2*delta7)4299Ahmb/J (#005025)小鼠，也就是常說的SMN△7模型，該模型缺乏內源性小鼠Smn基因的同時表達人源SMN2基因，以及缺乏7號外顯子的人源SMN2的cDNA，以提供足夠的SMN表達而防止胚胎死亡，可以存活15-22天，并且會出現(xiàn)隨時間而逐漸嚴重的肌無力、肌肉萎縮的表型。在Zolgensma的臨床前研究中，對出生后1天的SMA小鼠心內注射Zolgensma，可以挽救其運動功能、神經(jīng)肌肉電生理活動，并顯著提高小鼠的體重和延長壽命。
 
用于治療DMD的藥物Elevidys在臨床前研究中使用了DMD^mdx突變小鼠模型，該模型小鼠不表達抗肌萎縮蛋白，可以表現(xiàn)出肌纖維壞死和萎縮，肌無力以及膈肌的收縮力、特殊最大力和最大功率降低等表型。雖然該模型小鼠表現(xiàn)出正常的壽命，其產生的肌肉病理狀態(tài)也比人類患者更輕，但仍不失為一種評價“基因替代”療法有效性的非臨床模型。Elevidys在該模型上可以顯著提高Dystrophin相關蛋白復合物的表達，改善肌肉萎縮，提高肌肉力量。
 
在過去的六年里，JAX罕見病轉化中心與數(shù)十家罕見病基金會合作，創(chuàng)建了多種可模擬重現(xiàn)罕見疾病臨床癥狀的精準小鼠模型。對于SMN和DMD疾病來說，JAX的疾病模型還包括基因人源化模型，可以用于評估一些序列特異性的療法，如ASO；免疫缺陷模型，可以用來評估細胞療法的療效，如干細胞移植療法等。在其他罕見病領域，如ALS、HTD、Rett、FRDA等，JAX也有豐富的小鼠模型資源，可助力多種基因療法的研發(fā)和非臨床研究。
  
 
IGC組委：
最后，想請您分享下JAX在未來將致力于開發(fā)何種新興技術或產品服務，以助力國內外新型療法的開發(fā)？
 
孫佳偉博士：
JAX目前收錄了大于13000個小鼠品系，涵蓋了疾病研究的各個領域，包括神經(jīng)退行性疾病模型、自身免疫性疾病模型、罕見病模型等等。這些品系絕大多來自于科研人員捐贈，有豐富且客觀的已發(fā)表數(shù)據(jù)作為參考，比如我們前面提到的SMN△7模型和DMD^mdx模型。
 
JAX除了提供小鼠模型外，還可以提供基于模型的臨床前藥效和安全性評價服務。JAX對多種常見模型進行了詳盡的表型收集，為藥物測試提供了可參考的基線數(shù)據(jù)；JAX體內藥效服務部門在對小鼠進行藥物評價方面擁有多年的經(jīng)驗，可執(zhí)行多種給藥途徑，在神經(jīng)肌肉類疾病、神經(jīng)退行性疾病、自身免疫病、腫瘤、代謝等疾病領域都擁有豐富的檢測assay，可以結合用戶的研究需求，制定實驗方案，為研究提供一站式服務。
 
在免疫/細胞治療領域，JAX也已經(jīng)開發(fā)了多款重度免疫缺陷小鼠，以及一系列衍生品系，不斷滿足新型療法對精準小鼠模型的需要，提高轉化性。比如可以用于評估靶向髓系細胞療法的NSG™-SGM3小鼠，評估靶向NK細胞療法的NSG™-IL15小鼠，以及減緩PBMC移植后GVHD發(fā)生的NSG™-DKO小鼠等等。針對抗體藥物和CAR-T等細胞療法，JAX推出了可同時快速評價藥物安全性和有效性的平臺，能夠在16天內在人源化小鼠上同時完成安全性和有效性的評估。當然，JAX也可以現(xiàn)貨供應多款CD34人源化小鼠和PDX模型。我們相信這些模型和相關的服務能夠給藥物研發(fā)帶去很多便利。
  
IGC組委：感謝孫博士的傾情分享，更多精彩干貨內容，敬請關注北京第七屆免疫基因及細胞治療大會現(xiàn)場！
 
 

    
 

 
IGC 2023第七屆免疫基因及細胞治療大會將于9月8-9日北京再度升級啟航！以“創(chuàng)新驅動發(fā)展，融合引領轉化”為主題，IGC將從4大細分論壇出發(fā)，特別增設“CGT監(jiān)管與轉化前瞻論壇”，4大論壇將解析干細胞治療（iPSC、MSC、類器官與再生醫(yī)學）、免疫細胞治療（實體瘤、異體通用、非病毒載體）、基因治療（AAV病毒載體、體內外基因編輯、非病毒載體）等的新研究、新技術、新產品的創(chuàng)新研發(fā)與領先轉化