隨著改善糖尿病患者健康和福祉的新研究、技術(shù)和治療方法的不斷涌現(xiàn)，糖尿病治療領(lǐng)域正在加速發(fā)展。其中，GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）受體激動劑類藥物用于治療2型糖尿病時，不僅降糖效果顯著，還兼具減重、降壓、改善血脂譜等作用，近年來已成為全球降糖、減重市場領(lǐng)域明星產(chǎn)品。今年6月，美國《糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)》（ADA指南）進(jìn)行了年中更新，其中第四節(jié)增加了GLP-1受體激動劑治療2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的作用，吡格列酮或GLP-1RA是經(jīng)活檢證實的NAFLD合并2型糖尿病成人高血糖的首選治療藥物^[1]。

糖尿病的發(fā)病機理復(fù)雜，至今尚未完全闡明，目前還沒有根治方法，因此，需要建立和選擇適當(dāng)?shù)奶悄虿�動物模型進(jìn)行糖尿病研究。而相較于傳統(tǒng)動物模型，人源化小鼠由于在模擬人類生理和病理特征方面表現(xiàn)出更強的相關(guān)性，更適用于糖尿病治療研究。賽業(yè)生物自主研發(fā)的hGLP1R全人源化小鼠模型，可用于肥胖和2型糖尿病等多種代謝性疾病的致病機理研究以及GLP-1RA 類藥物研發(fā)篩選。

B6-hGLP-1R小鼠知多少
產(chǎn)品編號：C001421
品系背景：C57BL/6N
傳代方案：純合與純合互配

構(gòu)建方式：
通過基因編輯技術(shù)，將小鼠Glp1r基因部分1號外顯子的編碼序列和部分內(nèi)含子 1 序列替換為 "hGLP1R Exon 1~2 CDS- hGLP1R Intron 2 - hGLP1R Exon 3~13 CDS - mGlp1r 3'UTR - hGH pA"，保留編碼小鼠GlP1R蛋白信號肽的基因序列。
 

B6-hGLP-1R小鼠基因編輯打靶示意圖

驗證數(shù)據(jù)：
(1) 表達(dá)量檢測

野生型小鼠（WT）和B6-hGLP-1R小鼠肺部組織的QPCR檢測（左）和Western blot 檢測（右）。結(jié)果顯示B6-hGLP-1R小鼠表達(dá)人源GLP-1R。

(2) 免疫組化檢測

野生型小鼠（WT, 左）和 B6-hGLP-1R 小鼠（右）胰腺免疫組化染色。結(jié)果顯示在B6-hGLP-1R小鼠的胰島中特異分布著人源GLP-1R的表達(dá)。

(3) GLP-1R 激動劑藥效驗證
 

GLP-1R激動劑PF-06882961在野生型小鼠（WT）和B6-hGLP-1R小鼠體內(nèi)的降血糖藥效驗證。通過葡萄糖耐量試驗（IPGTT）檢測野生型小鼠與B6-hGLP-1R小鼠在給藥前后的血糖含量，并通過測定血糖 AUC（Area Under the Curve）評估給藥前后血糖的動態(tài)變化。結(jié)果顯示，與野生型小鼠相比，由于人源GLP-1R的存在，PF-06882961在B6-hGLP-1R小鼠表現(xiàn)出良好的降血糖效果*（p<0.001）。 

*PF-06882961 是一種非肽GLP-1R激動劑（GLP-1RA），僅在具有Trp33 ECD結(jié)構(gòu)的GLP-1R中激活典型G蛋白信號通路^[2]

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01 知識要點提前掉落

1.糖尿病為何是“萬病之源”？
2.GLP-1R：最“吸睛”的降糖靶點
3.賽業(yè)生物代謝疾病藥效平臺
4.常見問題解答
 

02 講師簡介

李月 博士

賽業(yè)生物高級科學(xué)家

微生物與免疫學(xué)博士，執(zhí)業(yè)獸醫(yī)師。具有深厚的生物醫(yī)學(xué)背景。于加拿大麥吉爾大學(xué)進(jìn)行黏膜免疫的博士后研究，后于國內(nèi)知名三甲醫(yī)院進(jìn)行代謝病方向的臨床轉(zhuǎn)化工作。在腸道菌群，免疫學(xué)和疾病模型構(gòu)建方面具有豐富的經(jīng)驗。主持多項國內(nèi)外科技項目，研究成果發(fā)表于Microbiome，Cell Mol Immunol等權(quán)威期刊。
 

03 代謝疾病小鼠模型推薦

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• 代謝和心血管疾病精選模型——基因編輯

• 代謝和心血管疾病精選模型——誘導(dǎo)造模

參考文獻(xiàn)：

[1] Nuha A. ElSayed, Grazia Aleppo, Vanita R. Aroda, et al. American Diabetes Association; 4. Comprehensive Medical Evaluation and Assessment of Comorbidities: Standards of Care in Diabetes—2023. Diabetes Care 1 January 2023; 46 (Supplement_1): s49–s67.2. https://doi.org/10.2337/dc23-S004

[2] Saxena AR, Gorman DN, Esquejo RM, Bergman A, Chidsey K, Buckeridge C, Griffith DA, Kim AM. Danuglipron (PF-06882961) in type 2 diabetes: a randomized, placebo-controlled, multiple ascending-dose phase 1 trial. Nat Med. 2021 Jun;27(6):1079-1087.