2022年抗體藥物繼續(xù)高速發(fā)展，PD-1加速內(nèi)卷，首款國產(chǎn)雙抗問世，多款國產(chǎn)ADC藥物相繼出海。2023年抗體藥物又將迎來什么樣的新格局？
 
雙抗藥物與ADC藥物持續(xù)火熱，“新型免疫檢查點(diǎn)”點(diǎn)燃行業(yè)靶點(diǎn)新風(fēng)向，工藝生產(chǎn)技術(shù)持續(xù)優(yōu)化加速產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程，戰(zhàn)略合作與協(xié)同發(fā)展賦能創(chuàng)新藥出海！
   
AntibodyChina第六屆求實抗體藥物深度聚焦峰會匯集中國抗體藥行業(yè)的一壁江山，深度探討抗體藥物開發(fā)中難點(diǎn)，分享最新技術(shù)與研究成果。

在峰會開始前，杰克森實驗室技術(shù)信息科學(xué)家孫佳偉應(yīng)組委會邀請，為大家提前分享JAX多樣化小鼠模型助力抗體藥物體內(nèi)藥效、安全性及動力學(xué)研究等精彩內(nèi)容。
   
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演講時間：2月22日，10:00-10:30
演講會場：會議酒店2樓大宴會廳GB3會場 雙抗藥物深度聚焦
演講題目：【JAX多樣化小鼠模型助力抗體藥物體內(nèi)藥效、安全性及動力學(xué)研究】
 
演講嘉賓介紹：   
Q&A

Q 轉(zhuǎn)化率低是目前小鼠模型的普遍問題，如何提高抗體類藥物臨床前動物實驗結(jié)果的可轉(zhuǎn)化性，對此您怎么看？
 
A：新藥臨床前研究的核心內(nèi)容就是完成由動物實驗獲得的結(jié)果向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，最終實現(xiàn)藥物的臨床應(yīng)用。對種屬之間的差異是否有足夠的理解、動物模型選擇是否恰當(dāng)、動物藥效實驗的科學(xué)性、客觀性和準(zhǔn)確性等等共同決定了轉(zhuǎn)化成功的可能。作為新藥研發(fā)最重要的動物模型，小鼠和人在很多方面有著根本的不同，如免疫、代謝、生長環(huán)境、靶點(diǎn)受體的分布和表達(dá)、進(jìn)化和疾病發(fā)生發(fā)展過程等等，這也是小鼠的藥效和安全性數(shù)據(jù)很多時候與臨床結(jié)果有較大差異的原因。因此，構(gòu)建并使用更具臨床轉(zhuǎn)化性的小鼠模型對于藥物研發(fā)至關(guān)重要。

以抗體藥為例，抗體類藥物的高特異性使得其對于人源和鼠源靶點(diǎn)的識別行為可能存在較大的差異。因此，為了更真實地反應(yīng)藥物與人源靶點(diǎn)結(jié)合的特性，往往需要使用單一或者多靶點(diǎn)人源化的小鼠模型。在需要將多個藥物進(jìn)行橫向比較，或者是對于新興靶點(diǎn)，可能還會需要使用到器官或者組織人源化的小鼠。比如免疫系統(tǒng)人源化小鼠，在這樣的模型中，免疫細(xì)胞的所有靶點(diǎn)，包括T細(xì)胞，B細(xì)胞，NK細(xì)胞，髓系細(xì)胞等，都是人源的，可以更靈活地支持相關(guān)研究。再比如抗體藥的體內(nèi)藥物動力學(xué)�？贵w類藥物在體內(nèi)的半衰期與其Fc段和FcRn的親和力密切相關(guān)，但是與人源FcRn相比，鼠源FcRn與人源IgG的親和力有較大差異。因此，要想更好地反應(yīng)臨床情況，可以使用FcRn人源化小鼠來開展相關(guān)研究。再比如免疫調(diào)節(jié)類藥物的安全性問題，這類藥物的安全性問題很多時候是由on-target造成的，體外實驗或者是常規(guī)模型往往不能反應(yīng)臨床的實際情況。比如TGN1412在臨床前的體外實驗，小鼠和靈長類動物中均未觀察到CRS，但是在臨床上出現(xiàn)了非常嚴(yán)重的CRS毒性。而在免疫系統(tǒng)人源化的荷瘤小鼠上，則能看到明顯的CRS反應(yīng)，包括細(xì)胞因子釋放、組織損傷等，并且還可以看到不同免疫系統(tǒng)供體的差異。

從這些例子我們可以看到，盡管小鼠和人的種屬差異天然存在，但是深入理解生物學(xué)過程和藥物特性，緊密結(jié)合臨床關(guān)心的問題，可以幫助我們開發(fā)出更具轉(zhuǎn)化意義的模型，提高臨床前研究轉(zhuǎn)化的可能性。
 
Q 動物模型選擇是體內(nèi)藥效研究的關(guān)鍵，想請您為大家分享一下在動物模型選擇方面的經(jīng)驗，如何精準(zhǔn)選擇動物模型加速抗體藥物研發(fā)？
 
A：其實這個問題有點(diǎn)大，對于不同疾病、不同藥物類型也很難一概而論，我可以用典型的復(fù)雜病因疾病紅斑狼瘡（SLE）為例來分享一下我們的理解。

對于多因素致病的疾病，首先要考慮的一點(diǎn)就是藥物靶點(diǎn)或者其所瞄準(zhǔn)的生物學(xué)過程在一個模型中是否有得到過概念驗證。比如SLE兩個非常經(jīng)典的模型NZBW/F1和MRL/Lpr，很多靶點(diǎn)在這兩個模型上進(jìn)行過早期驗證，例如BAFF、CD19，針對這些靶點(diǎn)或者生物學(xué)過程的藥物使用這兩個模型驗證藥效可以節(jié)省一部分概念驗證的時間，邏輯上也更加自洽。

第二個需要考慮到的點(diǎn)是藥物重點(diǎn)關(guān)注的表型在這個模型上是否存在，或者是否足夠明顯。對于復(fù)雜疾病，一個模型通常并不能模擬所有的疾病表型。比如SLE患者中常見皮炎、關(guān)節(jié)炎的表型，而在眾多SLE模型中，MRL/lpr是唯一一個可以模擬皮炎和關(guān)節(jié)炎表型的模型，如果一個藥物靶向或者關(guān)注這些癥狀的改善，可能需要優(yōu)先考慮這個模型。

第三個需要考慮到的是藥物對于靶點(diǎn)的特異性，比如是否會因為靶點(diǎn)的種屬差異造成對藥物響應(yīng)的不同， 進(jìn)而考慮是否需要人源化。如果在經(jīng)典模型上構(gòu)建靶點(diǎn)人源化不可行，可能需要考慮換用誘導(dǎo)模型。對于雙抗或多抗類藥物，如果沒有雙靶點(diǎn)或者多靶點(diǎn)人源化的小鼠，也可嘗試免疫系統(tǒng)人源化模型�，F(xiàn)在常見的有將SLE病人的PBMC移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)，或者將正常人的HSC移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)，用Pristane誘導(dǎo)出SLE。當(dāng)然這些模型相對沒有那么成熟，但是如果可行，可以幫助研發(fā)人員節(jié)省掉靶點(diǎn)人源化的時間。

總的來說，足夠了解不同模型之間的構(gòu)建原理以及各個層面的表型差異，明確項目現(xiàn)階段需要在動物模型上回答哪些問題，才可以幫助研究者做出更正確和高效的的選擇。
 
Q 結(jié)合上一個問題，也想請您為大家介紹一下杰克森實驗室的人源化小鼠模型，可以怎樣幫助大家進(jìn)行抗體藥物，尤其是免疫調(diào)節(jié)類藥物的安全性研究？
 
A：免疫調(diào)節(jié)類藥物通過調(diào)動免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，CRS或神經(jīng)毒性是此類藥物可能引發(fā)的安全性問題。以往的研究案例表明，常用的動物模型，即使是非人靈長類動物，有時也并不能真實地反應(yīng)藥物作用到病人上的情況。有一些著名的例子，包括CD28的激活單抗TGN1412，CD20-CD3BiTE等，都說明了這個問題。從JAX的研究結(jié)果看起來，使用PBMC構(gòu)建的免疫系統(tǒng)人源化小鼠可能是一個獨(dú)特的，非常適合用來評估免疫調(diào)節(jié)類藥物安全性的模型。

一個是因為這類模型移植的是人的成熟免疫細(xì)胞，可以更好地模擬人體情況，例如我們可以觀察到TGN1412引起的CRS，這與在臨床病人上觀察到的情況一致，并且還可以看到供體特異性。第二點(diǎn)是，在這樣的模型上可以觀察到多個層面的表型，除了細(xì)胞因子的分泌，還包括動物狀態(tài)、組織學(xué)的評估，進(jìn)而幫助研究者更好地去理解和評估CRS的嚴(yán)重程度。第三點(diǎn)是如果在這類模型上移植人源腫瘤，可以同時評估藥物的安全性和有效性。JAX的這個平臺搭建得相對成熟， 我們可以利用PBMC人源化小鼠在兩周內(nèi)同時完成藥物的安全性和有效性評估，非常高效。除此以外，為了對藥物進(jìn)行更長時間的觀察，我們還構(gòu)建了PBMC人源化NSG-dKO模型，這個模型因為消除了GvHD,存活時間可以延長到4個月左右。
 
Q 目前業(yè)內(nèi)的小鼠模型選擇有很多，請問杰克森實驗室相關(guān)產(chǎn)品及服務(wù)的核心競爭力主要體現(xiàn)在哪些方面呢？
 
A：杰克森實驗室是歷史非常悠久的小鼠資源庫——現(xiàn)在實驗室用得最多的黑色野生型小鼠C57BL/6J就是JAX創(chuàng)始人C.C.Little繁育創(chuàng)建的。在90多年的歷史里，JAX收錄了大約12500個小鼠品系，這些品系絕大多來自于科研人員捐贈，其中還包含很多復(fù)雜、稀有的模型，比如一些隨機(jī)突變、或者特定背景下才能看到的疾病模型，有豐富且客觀的已發(fā)表數(shù)據(jù)作為參考。

除了各種近交系和基因工程小鼠之外，JAX還擁有多種疾病模型小鼠，覆蓋了神經(jīng)生物學(xué)、罕見病、自身免疫、以及腫瘤免疫學(xué)等各個研究領(lǐng)域。比如自發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的小鼠模型NZBW/F1和MRL/Lpr，這類模型的使用已有60多年的歷史，表型被很好地表征，很多靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和驗證最早都是在這類模型上進(jìn)行的，現(xiàn)在也已廣泛用于臨床前藥效研究。此外，我們還提供了具有極具轉(zhuǎn)化意義的人源化小鼠和PDX模型。除了豐富的小鼠模型外，JAX也提供基于模型的臨床前CRO服務(wù)，覆蓋腫瘤免疫、神經(jīng)肌肉類疾病、自身免疫性疾病等領(lǐng)域。我們相信這些模型和相關(guān)的服務(wù)能夠給藥物研發(fā)帶去很多便利�；�于JAX模型的臨床前服務(wù)，可以為客戶提供一站式的解決方案。

不僅如此，基于對小鼠模型質(zhì)量影響研究結(jié)果的深入理解，JAX建立了最嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系和健康標(biāo)準(zhǔn)，以確保為科研人員提供最為穩(wěn)定、可靠的實驗小鼠。例如，對于一些常用品系，我們有專利的遺傳穩(wěn)定性項目（GSP）以保障它們的遺傳穩(wěn)定性，從而為實驗數(shù)據(jù)的可重復(fù)性提供支持。同時，我們還建立了強(qiáng)大的公共數(shù)據(jù)庫作為對小鼠模型及相關(guān)研究的支持，比如MGI，CKB等等，我相信對于研究人員而言，這些都是非常有用的資源。

如果大家對相關(guān)信息感興趣，也歡迎通過電話和郵箱與我們技術(shù)支持聯(lián)系。