日前，國家衛(wèi)健委表示奧密克戎已成為我國境外輸入和本土疫情的優(yōu)勢毒株¹。
 
那么關(guān)于傳播力更強(qiáng)，傳播速度更快的奧密克戎，其在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制能力及其體內(nèi)致病力究竟如何？
 

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近日，香港大學(xué)朱軒/袁國勇研究團(tuán)隊在《Nature》雜志以“加快評審文章”的形式在線發(fā)表重要研究成果，為早日了解奧密克戎復(fù)制能力和致病力情況提供了新的科學(xué)依據(jù)。
 
其研究工作不僅發(fā)現(xiàn)奧密克戎變異株在人的肺以及腸上皮細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制能力顯著下降，并且在人ACE2轉(zhuǎn)基因小鼠（Strain #:034860，K18-hACE2）中建立的感染性動物模型進(jìn)一步證實奧密克戎變異株的不僅繁殖力較弱，而且致病性也較低²。此項研究，為奧密克戎變異株的感染力以及致病力下降提供了重要的科學(xué)證據(jù)。
 
然而，雖然奧密克戎毒株致病性相對較低，但是由于其具有高傳染性以及高度免疫逃逸特性，從而顯著降低疫苗接種保護(hù)力和治療性中和抗體效能，全球公共衛(wèi)生安全仍面臨巨大的挑戰(zhàn)。新冠治療藥物效果評價、疫苗效果測試及新冠致病機(jī)制等方面仍然亟需創(chuàng)新性轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究。
  
  
新冠疫苗、藥物研發(fā)與小鼠模型
 
當(dāng)前，無論是疫苗制備還是藥物研發(fā)，小鼠模型在傳染性疾病研究中均有極為重要的作用。
   
因此常用的野生型小鼠并非構(gòu)建新冠病毒感染的最佳動物模型。幸運的是，轉(zhuǎn)基因小鼠模型將很大程度上填補(bǔ)有關(guān)COVID-19動物體內(nèi)實驗的這一空白。
 
如今，表達(dá)有人ACE2蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠已是當(dāng)前新冠治療藥物研發(fā)和疫苗效果測試使用最多的小鼠模型。
 

 
特別是長期專注于高品質(zhì)模型小鼠的杰克森實驗室，其K18-hACE2人源ACE2轉(zhuǎn)基因精準(zhǔn)小鼠模型，更是為疫情初期和當(dāng)前的治療藥物高通量篩選，疫苗效果測試以及致病機(jī)制研究提供了廣泛的有力支持。
 
JAX的K18-hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠最早是由愛荷華大學(xué)的Dr. Paul McCray及其同事構(gòu)建成功³，將攜帶有人ACE2編碼基因的載體引入到野生型小鼠中 ，其中ACE2的表達(dá)由人細(xì)胞角蛋白18（K18）啟動子調(diào)控在上皮細(xì)胞中表達(dá)。目前該轉(zhuǎn)基因小鼠已由Dr. Paul McCray捐贈給JAX維持繁育。
 
 
作為遺傳學(xué)和小鼠模型研究的先驅(qū)
 
杰克森實驗室（JAX）已有90多年的歷史。JAX致力于為世界各地的研究人員提供模擬人類疾病的精準(zhǔn)小鼠模型和強(qiáng)大的臨床前研究解決方案。
 
改善人類健康是JAX使命的一部分，為了讓全球的研究人員都能夠有機(jī)會獲取此模型， JAX正在利用其先進(jìn)的育種技術(shù)來快速培育轉(zhuǎn)基因小鼠群。
 

• Shuai, Huiping, et al. "Attenuated replication and pathogenicity of SARS-CoV-2 B. 1.1. 529 Omicron." Nature (2022): 1-1.
• Halfmann, Peter J., et al. "SARS-CoV-2 Omicron virus causes attenuated disease in mice and hamsters." Nature (2022): 1-1.
• Zheng, Jian, et al. "COVID-19 treatments and pathogenesis including anosmia in K18-hACE2 mice." Nature 589.7843 (2021): 603-607.
• Chen, Rita E., et al. "In vivo monoclonal antibody efficacy against SARS-CoV-2 variant strains." Nature 596.7870 (2021): 103-108.
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• K18-hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠可感染SARS-CoV-2病毒，感染后表現(xiàn)出重癥癥狀，包括體重減輕、呼吸急促、弓背姿勢和活動減少。此外，感染病毒的小鼠出現(xiàn)通過感染后病理表現(xiàn)確定的肺部病變，以及在人類患者中觀察到的趨化因子/細(xì)胞因子風(fēng)暴特征，并且在腸道和心臟中可檢出病毒復(fù)制。該小鼠可用于高通量篩選試驗性療法，包括有關(guān)患者恢復(fù)期血漿、疫苗、單克隆抗體的最新臨床前試驗，以及涉及SARS-CoV-2 和流感病毒雙重感染的研究。更為重要的是，該小鼠在攻毒后的響應(yīng)表現(xiàn)出劑量相關(guān)性，因此研究者可以使用高病毒滴度攻毒小鼠進(jìn)行重度急性呼吸道疾病研究，也可以使用低劑量輕度感染并恢復(fù)的小鼠研究其長。

• NSG.K18-hACE2小鼠可表達(dá)人源ACE2，即SARS-CoV-2侵入細(xì)胞的受體蛋白。NSG小鼠品系背景下，表達(dá)人源ACE2的小鼠可能導(dǎo)致其對SARS-CoV病毒感染的免疫應(yīng)答減弱和易感性增強(qiáng)。為了提供具有充分表征或多種遺傳背景的品系，等位基因經(jīng)常會被轉(zhuǎn)移到不同于其首次被建立表征的遺傳背景品系。請注意，品系034901的表型與C57BL/6 K18-hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠（品系貨號：034860）最初描述的表型可能不同。當(dāng)有其他可用的結(jié)果發(fā)表時，如有需要，我們可修改品系特征描述。同時，我們也可供應(yīng)C57BL/6J品系背景（品系貨號為 034860）的K18-hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠。

• K18-hACE2;FcRn-/-hFcRn(32)Tg小鼠表達(dá)人源ACE2和人源FcRn，但不表達(dá)內(nèi)源性小鼠FcRn基因。人源ACE2的表達(dá)使得 SARS-CoV-2可以進(jìn)入靶細(xì)胞。而通過表達(dá)人源FcRn來取代小鼠內(nèi)源FcRn基因，研究者可以更準(zhǔn)確地預(yù)測抗體穩(wěn)定性 (Avery, et al, 2016; Tam, et al, 2013)。該品系結(jié)合了這兩種人源化特征的優(yōu)勢，可供研究者用于預(yù)測治療性單克隆抗體在體內(nèi)阻斷SARS-CoV-2感染擴(kuò)散的能力。

• K18-hACE2 ; Ifnar1-小鼠表達(dá)人源ACE2，同時有Ifnar1基因突變導(dǎo)致的該基因被敲除。人源ACE2基因的表達(dá)，使得該小鼠可感染SARS-CoV-2病毒；在臨床前研究中，Ifnar1基因的敲除可能導(dǎo)致對SARS-CoV-2病毒的免疫應(yīng)答減弱和易感性增強(qiáng)。

• BALBcJ.K18-hACE2小鼠表達(dá)有人源ACE2，即SARS-CoV-2侵入細(xì)胞的受體蛋白。為了提供具有充分表征或多種遺傳背景的品系，等位基因經(jīng)常會被轉(zhuǎn)移到不同于其首次被建立表征的遺傳背景品系。請注意，品系035247的表型與C57BL/6 K18-hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠（品系貨號：034860）最初描述的表型可能不同。當(dāng)有其他可用的結(jié)果發(fā)表時，如有需要，我們可修改品系特征描述。同時，我們也可供應(yīng)C57BL/6J品系背景（品系貨號為 034860）的K18-hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠。
  This model may be useful in examining the effects of SARS-CoV2 infection in one tissue or cell type while protecting another, and with the decreased severity may elucidate long-term effects of viral exposure.

• hACE2-KI小鼠通過在其Ace2位點取代插入受其內(nèi)源性調(diào)控元件調(diào)控表達(dá)的人源Ace2基因，進(jìn)而表達(dá)有人源ACE2。在hACE2-KI小鼠的鼻甲和肺內(nèi)檢出高載量的SARS-CoV2病毒變異株，表明該模型支持感染后病毒的有效復(fù)制。此外，將loxP序列策略性地錨定hACE2 cDNA序列，可通過組織特異性cre介導(dǎo)的重組根據(jù)需要刪除hACE2。此模型可有助于在保護(hù)特定組織或細(xì)胞類型的同時，測試SARS-CoV2病毒感染其他組織或細(xì)胞的效果，并且該模型的輕癥化有助于揭示對病毒長期暴露的反應(yīng)。

• ACE2-GR小鼠的內(nèi)源性Ace2基因被置換為人源ACE2基因。該品系小鼠表達(dá)人源 ACE2，不表達(dá)小鼠Ace2。

 
 
參考文獻(xiàn)：
1.  https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_16768832
2.  Shuai, Huiping, et al. "Attenuated replication and pathogenicity of SARS-CoV-2 B. 1.1. 529 Omicron." Nature (2022): 1-1.
3．McCray Jr P B, Pewe L, Wohlford-Lenane C, et al. Lethal infection of K18-hACE2 mice infected with severe acute respiratory syndrome coronavirus[J]. Journal of virology, 2007, 81(2): 813-821.