如今，CAR-T已成為針對癌癥的免疫療法中最重要的新進展之一，并在血液腫瘤中取得了許多突破，CAR-T細胞療法正在徹底改變?nèi)祟惖陌┌Y治療，除了在一些血液類癌癥中取得令人矚目的效果外，越來越多的研究開始致力于通過CAR-T細胞療法捅破實體瘤和慢性病毒感染。但CAR-T療法通常會受到T細胞耗竭的限制。盡管臨床試驗已經(jīng)證明了CAR-T細胞療法的治療潛力，但CAR-T細胞療法面臨著一個重要的難題——CAR-T細胞耗竭，腫瘤微環(huán)境中的CAR-T細胞在持續(xù)抗原刺激下會變得反應(yīng)遲鈍，抑制受體越來越多，從而失去效應(yīng)功能。然而這背后的具體機制仍不清楚。

 

此前，該研究團隊一直致力于骨髓移植和細胞治療的研究工作，他們證實了表觀遺傳調(diào)控直接參與T細胞衰竭，而T細胞衰竭會對細胞治療的臨床反應(yīng)產(chǎn)生很大影響。研究團隊還在小鼠模型以及慢性病毒感染背景下研究了DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3α（DNMT3A）。這些研究都表明了表觀遺傳調(diào)節(jié)器調(diào)節(jié)長期T細胞記憶。

 

近日，美國圣猶達兒童研究醫(yī)院的研究人員在Science子刊Science Translational Medicine期刊發(fā)表了題為：Deleting DNMT3A in CAR T cells prevents exhaustion and enhances antitumor activity的研究論文。該研究表明，敲除CAR-T細胞的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3α（DNMT3A）基因，能夠防止T細胞衰竭，并增強抗腫瘤活性。這些結(jié)果表明，DNMT3A可作為提高CAR-T療法效果的通用靶標，為開發(fā)更有效的CAR-T細胞療法提供了新的路線圖。 

這一基因調(diào)控路徑是否在人體中適用呢？是否可以幫助CAR-T細胞發(fā)揮更持久的治療效果呢？為了探究這些問題，研究人員進行了進一步的研究。

首先，研究人員用MaxCyte電轉(zhuǎn)平臺，利用CRISPR技術(shù)敲除了CAR-T細胞中的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3α（DMNT3A），接受腫瘤細胞的持續(xù)刺激，并采取重復(fù)刺激實驗比較了試驗組和對照組細胞功能上的差異。他們驚喜地發(fā)現(xiàn)，敲除DMNT3A后的實驗組CAR-T細胞在腫瘤細胞持續(xù)刺激下仍能保持增殖能力和效應(yīng)區(qū)功能。

 

 

隨后研究人員測試了DNMT3A基因缺失的CAR-T細胞在多種實體腫瘤中的活性。結(jié)果證實，和未經(jīng)改造的CAR-T細胞相比，這種新構(gòu)建的CAR-T細胞有著強大的抗腫瘤活性，并且可以長期抑制腫瘤進展。在治療后一周，研究人員提取出DNMT3A基因缺失的CAR-T細胞，發(fā)現(xiàn)其有著更好的活力和可塑性。

2021年可說是中國免疫細胞治療的元年。6月下旬，首個CAR-T產(chǎn)品在中國獲批上市——復(fù)星醫(yī)藥宣布阿基侖賽注射液（奕凱達）在中國獲批，時隔不到3個月，第二款CAR-T產(chǎn)品瑞基奧侖賽注射液（倍諾達）于9月1日獲批。隨著CAR-T療法在血液腫瘤的成功，實體瘤靶點的探索和研究開展已經(jīng)初現(xiàn)曙光。攻克實體瘤的路，任重而道遠，相信在不久的將來，CAR-T療法能為更多腫瘤患者實現(xiàn)真正的治愈、做到長生存，改變腫瘤治療的趨勢和疾病預(yù)后。

 

MaxCyte公司經(jīng)過持續(xù)20多年的不斷研發(fā)和優(yōu)化，專利性的流式電轉(zhuǎn)技術(shù)已經(jīng)被全球知名的細胞治療企業(yè)采用，包括Kite、CRISPR、Editas和Sangoma等，支持了全球超過100項臨床項目，為全球生物醫(yī)藥行業(yè)的合作伙伴賦能，幫助客戶開發(fā)創(chuàng)新性的細胞療法，快速實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化、商業(yè)化，來滿足病人對先進細胞療法的需求。