細胞代謝——藥物發(fā)現(xiàn)的新途徑
藥物靶點鑒定是發(fā)現(xiàn)和開發(fā)安全有效療法的關(guān)鍵步驟。能量代謝通常被認為僅提供“管家”功能，但是現(xiàn)在正成為影響許多細胞功能的關(guān)鍵因素。代謝功能障礙也與越來越多的不同疾病狀態(tài)相關(guān)。因此，研究調(diào)控能量代謝的基因、蛋白質(zhì)和通路是一種有希望用于開發(fā)各種疾病新型治療策略的新途徑，我們據(jù)此為您準備了最新一期的藥物靶點電子書。
 
本期參考電子書提供了影響以下關(guān)鍵疾病領(lǐng)域的代謝靶標示例：
 

• 癌癥
• 免疫腫瘤學/免疫療法
• 神經(jīng)退行性疾病
• 糖尿病、心血管病及獲得性代謝紊亂

 
 


能量代謝的改變現(xiàn)已被視為癌癥的標志^[1]。因此，對影響代謝通路的靶標的鑒定為可能有效的癌癥療法提供了關(guān)鍵見解。

研究人員在確定癌細胞中的藥物靶點方面已經(jīng)取得了重大進展，其中著重強調(diào)了代謝中間體是癌癥藥物發(fā)現(xiàn)中的關(guān)鍵靶標。

靶標：致癌基因、相關(guān)分子靶點和代謝通路
致癌基因負責將癌細胞能量代謝改編為傾向于生物質(zhì)積累和糖酵解能量產(chǎn)生，而非非增殖性細胞中發(fā)生的線粒體能量產(chǎn)生。致癌基因通路中間體（包括基因、蛋白質(zhì)和酶）代表了有前景的癌癥治療靶標。

表征圖：同時測量氧化磷酸化和糖酵解 摘自 Dar, S., et al. Bioenergetic Adaptations in Chemoresistant Ovarian Cancer Cells. Sci Rep. 2017. 7 (1):8760。
 
靶標：營養(yǎng)物質(zhì)輸送和利用
為支持生物質(zhì)積累，癌細胞增加了對腫瘤微環(huán)境中的底物和營養(yǎng)物的攝取。潛在的代謝靶標主要能夠抑制或激活與底物和營養(yǎng)物質(zhì)輸送或利用相關(guān)的基因、蛋白質(zhì)和通路。

確定癌細胞模型的底物依賴性  
表 1 列出了幾種有癌癥治療前景的代謝靶標。這些代謝靶標的開發(fā)階段和有效性范圍從臨床前延伸到臨床以及臨床后，并代表了藥物靶點鑒定和驗證的機會區(qū)域。
  癌癥研究中代謝合成致死性的治療靶標
 
“癌細胞的快速增殖僅僅需要更多能量、ATP 和大分子。因此，細胞必須重新連接它們的代謝網(wǎng)絡以滿足這些需求。這為在癌癥治療中靶向腫瘤代謝提供了許多可能的機會。”  
 
 
調(diào)節(jié)免疫細胞的活性來治療癌癥或自身免疫性疾病等多種疾病，是藥物發(fā)現(xiàn)的研究熱點之一。代謝重編程在免疫細胞的即時反應以及調(diào)控細胞命運中具有關(guān)鍵作用。不同的免疫細胞類型具有獨特的代謝需求，以支持能量和生物合成的需求。
 
腫瘤微環(huán)境中營養(yǎng)和代謝產(chǎn)物的平衡可以顯著影響代謝程序，改變免疫細胞反應。靶向關(guān)鍵代謝通路正在成為一種調(diào)節(jié)免疫功能極具前景的策略，研究也已證明，它能強烈影響免疫檢查點療法和過繼性 CAR-T 療法的有效性。
 
實時監(jiān)測免疫細胞對檢查點阻斷的反應
苯扎貝特通過激活殺傷性 T 細胞的線粒體呼吸來促進生存和增殖并改善效應功能，從而增強 PD-L1 阻斷在抗腫瘤免疫中的有效性。 
摘自 Chowdhury, P. S. et al. PPAR-Induced Fatty Acid Oxidation in T Cells Increases the Number of Tumor-Reactive CD8(+) T Cells and Facilitates Anti-PD-1 Therapy. Cancer Immunol Res. 2018. 6 (11): 1375-1387.
 
監(jiān)測免疫細胞的適應性和功能

細胞生物能量代謝在決定基因工程改造免疫細胞的命運中發(fā)揮重要作用
 
核心代謝通路決定過繼性 T 細胞療法的效價和持久性 
 
“人們對能量代謝如何真正調(diào)節(jié)核心免疫功能非常感興趣。大部分工作都來自于我們對 T 細胞的理解和研究：代謝如何調(diào)節(jié) T 細胞分化和 T 細胞的效應功能。”  
 
 
線粒體功能障礙已被認為是導致神經(jīng)退行性疾病的最常見原因，其主要與呼吸功能障礙 (OXPHOS)、代謝中間體穩(wěn)態(tài)改變和細胞死亡機制觸發(fā)有關(guān)[25]。鑒定影響線粒體代謝功能的特定蛋白質(zhì)，有助于了解神經(jīng)退行性疾病的潛在藥物靶點。
 
線粒體是負責產(chǎn)生能量 (ATP) 和調(diào)節(jié)對細胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要的其他幾個過程的細胞“發(fā)電廠”。神經(jīng)細胞的能量需求高，且具有有限的再生能力；因此，這些細胞的存活高度依賴線粒體功能。事實上，越來越多的證據(jù)表明，線粒體蛋白和線粒體功能障礙是神經(jīng)退行性疾病發(fā)病的原因，包括阿爾茲海默病、帕金森病、亨廷頓氏病和肌萎縮側(cè)索硬化癥 (ALS)。
 
靶標：線粒體功能障礙中的線粒體蛋白和中間體
測量代謝通路活性和中間體的研究表明，線粒體功能障礙是引起神經(jīng)退行性疾病的主要原因。代謝靶標和關(guān)鍵驅(qū)動因素歸因于：遺傳突變（mtDNA 突變）、線粒體膜通透性和膜電位破壞、線粒體融合或裂變破壞、蛋白質(zhì)和離子穩(wěn)態(tài)受損、活性氧或者有毒聚集體的積累以及線粒體自噬功能失調(diào)。
 
線粒體備用呼吸能力是神經(jīng)退行性疾病的一項強大指標

摘自 Theurey, P., et al. Systems biology identifies preserved integrity but impaired metabolism of mitochondria due to a glycolytic defect in Alzheimer's disease neurons. Aging Cell. 2019.18 (3): e12924
 
表 2 列出了一些已作為神經(jīng)退行性疾病的潛在靶點得到研究的線粒體蛋白質(zhì)。與神經(jīng)退行性疾病中的其他藥物靶點相比，線粒體蛋白代表了相對較新的藥物開發(fā)靶點。盡管以線粒體蛋白為靶點的療法進入臨床試驗階段的很少，但它們代表了一個有前景的新靶點領(lǐng)域。
 
表 2. 有前景的神經(jīng)退行性疾病代謝靶標的示例

 
線粒體丙酮酸代謝負責控制神經(jīng)功能和興奮毒性死亡
 
“這些年來，我們的研究中一直存在很多局限性，直到開發(fā)出高通量呼吸測量法后，通過使用該方法可以了解很多信息，還可以提高數(shù)據(jù)收集速率。”  
 
 
營養(yǎng)物質(zhì)過剩和壓力過大的相關(guān)環(huán)境因素是肥胖的主要驅(qū)動因素，進一步導致并發(fā)癥的出現(xiàn)，包括 2 型糖尿病和心血管疾病。調(diào)控代謝靶標以恢復能量穩(wěn)態(tài)平衡至“正常”，代表了用于逆轉(zhuǎn)或預防這些破壞性綜合征有前景的治療策略。
 
不同組織使用不同的營養(yǎng)物質(zhì)來滿足它們的能量需求。過量營養(yǎng)物質(zhì)和底物可用性或長期暴露于錯誤的底物平衡會產(chǎn)生一系列影響，包括脂肪組織增加、炎癥和胰島素抵抗。鑒定具有能量底物攝取和利用活性的蛋白質(zhì)（包括代謝通路和中間體）是潛在的藥物靶點來源。
 
靶標：脂質(zhì)與葡萄糖代謝和胰島素抵抗
作為能量來源的脂質(zhì)代謝和葡萄糖代謝之間存在負反饋。脂肪酸氧化與葡萄糖氧化（包括線粒體解偶聯(lián)減少）之間的能量平衡受底物攝取和利用中蛋白質(zhì)和酶活性的影響。
 
發(fā)現(xiàn)工作流程演示

 
采用創(chuàng)新干細胞代謝分析研究擴增和誘導棕色脂肪組織的天然產(chǎn)物  
表 3 列出了先前已作為與肥胖、糖尿病和心血管疾病相關(guān)代謝紊亂的潛在靶標得到研究的蛋白質(zhì)
    
心肌細胞中線粒體 ß 氧化受損：心臟腎素-血管緊張素系統(tǒng)和 miR-208 的作用
 
“糖尿病性心肌病的發(fā)病機制非常復雜。糖尿病心臟病變的核心是能量底物利用和代謝的改變。”  
 
參考文獻
1. Hanahan, D., & Weinberg, RA. (2011) Hallmarks of Cancer. The Next Generation. Cell. 144(5), 646-674.
2. Chan, D. A. et al. (2011) Targeting GLUT1 and the Warburg effect in renal cell carcinoma by chemical synthetic lethally. Sci. Transl. Med. 3, 94ra70.
3. Timmerman, L. A. et al. (2013) Glutamine sensitivity analysis identifies the xCT antiporter as a common triple-negative breast tumor therapeutic target. Cancer Cell. 24, 450–465.
4. Polanski, R. et al. (2014) Activity of the monocarboxylate transporter 1 inhibitor AZD3965 in small cell lung cancer. Clin. Cancer Res. 20, 926-937.
5. Birsoy, K et al. (2013) MCT1-mediated transport of a toxic molecule is an effective strategy for targeting glycolytic tumors. Nature Genet. 45, 104–108.
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